呦呦蒿草情 拳拳報國志

王燕萍

蒿草青青，報之春暉。平凡普通的小小蒿草，已拯救了數百萬人的生命。而讓這種小草變成獻給世界的禮物的人，也像蒿草一樣，不懼風雨，向上生長。她是新中國培養的第一代藥學家，她研究發現的青蒿素，對全人類的生命健康產生深遠影響。她就是中國首位諾貝爾生理學或醫學獎獲得者、中醫藥科技創新的優秀代表屠呦呦，60多年來致力于青蒿素抗瘧研究，用小小蒿草濟世報國，讓世界為之矚目。

“我決心不辱使命，努力拼搏，盡全力完成任務”

屠呦呦，1930年12月出生于浙江寧波，其名源自《詩經》名句“呦呦鹿鳴，食野之蒿”。她從小喜歡翻看中醫藥書籍，對中草藥產生了濃厚興趣。1951年，她考入北京大學醫學院（今北京大學醫學部）藥學系，1955年畢業后被分配到衛生部中醫研究院（2005年更名為中國中醫科學院）工作。1959年，她積極參加衛生部組織的全國第三期“西醫離職學習中醫班”，在兩年半的時間里系統學習中醫藥知識，對中藥材的品質、真偽、質量、炮制技術等都有了深入認識，為她日后將傳統中醫學知識和現代生物醫藥學有機結合起來打下扎實基礎。

1969年1月，中醫研究院中藥研究所將一項治療瘧疾的藥物研發任務交給39歲的屠呦呦，與全國數十家科研單位的500余名科研人員共同研發抗瘧新藥。

瘧疾，是由瘧原蟲侵入人體后引發的一種惡性疾病，已在全球肆虐數年，患者得病后高燒不退、渾身發抖，重者幾天內就會死亡。之前，特效藥奎寧和氯喹可以有效治療瘧疾，但從20世紀60年代開始，瘧原蟲逐漸產生強大的抗藥性，瘧疾在東南亞重新爆發，并且瘧疾死亡率不斷攀升。越南政府向中國政府提出救援請求。應其請求，也為消除中國南方的瘧疾疫情，在毛澤東、周恩來指示下，中國開始了抗瘧藥研究。

1967年5月23日，國家科委和解放軍總后勤部在北京召開“抗瘧防治藥物研究工作協作會議”（代號“523”任務），一場大規模的藥物篩選、研發工作在全國相關省市展開。當時，國內參研機構篩選了萬余種化合物和中草藥，均未取得理想結果。在此情況下，很多人都認為這個任務難以完成。

起初，中醫研究院中藥抗瘧科研組只有組長屠呦呦和兩名從事化學工作的科研人員。支撐她堅持下來的，是責任與擔當。她那時只有一個信念，國家培養了她，她要為國家做些事情。丈夫李廷釗因有留蘇經歷，已被下放到五七干校勞動，無法照顧家庭，她為了能全身心投入科研工作，將不滿4歲的長女送托兒所全托，又將襁褓中的小女兒送回寧波老家，交父母照顧。自己則全身心地投入工作。后來她常常談及對于養育女兒的缺憾，卻從不后悔當初的決定：“有機會接受如此重任，我體會到了國家對我的信任，深感責任重大，任務艱巨。我決心不辱使命，努力拼搏，盡全力完成任務。”

作為一名尚未入黨的年輕科研人員，她時常自我激勵：“我覺得就應該按共產黨員的要求嚴格要求自己，一定要完成任務。”她用3個月時間，大量閱讀歷代中醫典籍、查閱群眾獻方、請教老中醫專家……收集了包括植物、動物、礦物藥在內的2000多個方藥，在此基礎上編寫成以640種中藥為主的《瘧疾單秘驗方集》，送交“523”辦公室。

緊接著，她夜以繼日地篩選380余種中藥提取物，最終確定了幾種中藥作為研究對象，青蒿便在其中。在這一輪藥物篩選過程中，雖然中藥材常山對瘧原蟲的抑制率最高，但常山堿副作用極大，她經過多番努力仍無法取得突破，只得無奈放棄。轉而又把目光轉向對瘧疾抑制率達84%的胡椒，但經深入研究和臨床觀察發現，胡椒只能抑制瘧原蟲的繁殖，卻無法殺滅它們。

1971年，屠呦呦科研小組逐漸將關注點鎖定于青蒿。這種在我國較常見的野草，在古代《五十二病方》《肘后備急方》《本草綱目》中被屢屢提及，說它具有很好的抗瘧功效。可實驗結果卻令人沮喪。截至9月初，他們對包括青蒿在內的100多種中藥水煎煮提取物和200余個乙醇提取物樣品進行實驗，但對瘧原蟲的抑制率只有12％至40％。

迷茫中她又將中醫典籍搬出來細細翻閱，重新尋找思路。為什么實驗室里的青蒿提取物不能有效抑制瘧疾呢？一天，東晉葛洪《肘后備急方》中的幾句話吸引了她的目光：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”她看到“絞”字時精神為之一振，因為通常中草藥都是采用煎煮方式制藥，可唯獨葛洪在提取青蒿時采用“絞”的方法。

“這兩者的差別是溫度！很可能在高溫情況下，青蒿的有效成分就被破壞掉了。如此說來，以前進行實驗的方法都錯了。”她重新設計研究方案：將青蒿莖稈與葉子分開，嘗試用60℃以下的水、乙醇、乙醚等多種溶劑溶解后低溫提取青蒿。她還驚喜地發現青蒿中的酸性部分毒性很強，只有中性部分才能有效抗瘧，于是決定去掉其酸性部分，提取出青蒿中性提取物，從而解決毒副作用問題。

1971年10月4日，191號青蒿乙醚中性提取物樣品抗瘧實驗結果出爐——對瘧原蟲的抑制率達到100%。在經歷190次失敗后，終于實現了“從12%到100%”的歷史性突破。用沸點只有34.6℃的乙醚提取青蒿，這個看似簡單的過程，卻彌足珍貴。那一幕，她至今記憶猶新：“太高興了！千千萬萬人的生命得以挽救，這是最值得欣慰的事情。青蒿素是屬于我們中國的發明成果，而且是從中醫藥里集成發掘的，是中醫藥造福人類的體現。我們倍感自豪。”

“我是組長，我有責任第一個試藥”

1972年3月8日，在南京召開的全國抗瘧中醫中藥專業組會議上，屠呦呦匯報了其研發的青蒿乙醚粗提物對鼠瘧、猴瘧抑制率均達到100%的初步成果。全場為之振奮。公開研究成果后，“523”辦公室建議他們盡快投入臨床試驗。她也認為，必須當年開展試驗，因為瘧疾的季節性很強，若錯過當年的臨床觀察期，就需要再等一年時間。

由于當時國內的政治環境，藥廠紛紛停工。在缺乏提純炮制設備的情況下，為獲得臨床觀察所需的大量青蒿提取物，她只好帶領科研組“土法上馬”：買來7口家用大水缸裝滿乙醚，放在實驗室里作為常規提取容器；再買來青蒿洗凈后，把葉子包起來用乙醚浸泡，過程繁復而冗長。由于實驗室設備簡陋，沒有通風系統，酒精、乙醚等有機溶劑揮發出很強的毒性氣體。在這樣的環境中日復一日工作，使得缺少防護的科研人員頭暈眼脹，還出現鼻子流血、皮膚過敏等癥狀。屠呦呦也因整天工作在實驗室患上中毒性肝炎。丈夫對此回憶說：“那時候，她腦子里只有青蒿，回家滿身都是酒精、乙醚等有機溶劑味。”

臨床試驗前，研究人員在個別動物的病理切片中發現疑似毒副作用。藥理人員表示，青蒿乙醚提取物毒理、毒性情況尚未完全明確，開展臨床試驗還不夠條件。為能盡快到瘧疾疫區開展試驗，她主動向領導提交自愿試藥報告，“我是組長，我有責任第一個試藥”。

在她的感召下，科研組的兩位同志也要求參與試藥。1972年7月，他們住進中醫學院附屬醫院，服下自己研制的青蒿提取物，當起人體試毒的首批“小白鼠”。 經過一周觀察，均未發現有毒副作用。之后，科研團隊又在中藥所內補充5例增大劑量的人體試服，受試者情況良好，最終證實對人體無毒。

同年8月，屠呦呦等人攜藥來到海南昌江，進行臨床療效驗證。她根據自身試服經驗，按免疫力強弱和瘧疾種類不同把病人分為3個組，用藥劑量從小到大逐步增加；還親自給病人喂藥，以確保用藥劑量，并守在病床邊觀察病患、測量體溫，詳細了解血片檢查后的瘧原蟲數量變化等情況。最終，他們完成21例（包括間日瘧11例、惡性瘧9例、混合感染1例）臨床抗瘧療效觀察任務，結果令人滿意，間日瘧平均退熱時間19小時，惡性瘧平均退熱時間36小時，瘧原蟲全部轉陰。與此同時，在北京302醫院參加驗證的9例也全部有效。

這一階段性勝利，未讓屠呦呦放慢腳步。她很快又帶領團隊開始對青蒿乙醚提取物中的有效成分進行純化與分離工作。為早日得到抗瘧有效的單體結晶，其團隊成員竭盡所能，從1972年9月至11月，相繼分離得到多個結晶。她從海南疫區返回北京后，也迅速投入到化學研究工作中，和大家討論、比較分析已得到的單體結晶。經鼠瘧試驗發現，11月8日分離得到的結晶有顯著效果。這是首次以藥效證實從青蒿中獲得的單一化合物具有抗瘧活性。

1973年，中醫研究院發現青蒿抗瘧成分的消息傳出后，屠呦呦團隊不斷接到各地來信和來訪。她不僅親自回信、寄資料，還熱情接待來訪者，毫無保留地介紹青蒿提取物及其化學研究進展情況。很快，云南和山東等省的數個研究小組借鑒她的方法，開始了對青蒿的研究。

實驗室大量提純的流程修改完善后，屠呦呦團隊又進行一系列安全性試驗研究，結果均未見明顯毒副作用。這意味著新一代抗瘧藥即將誕生。

當大家翹首以盼時，臨床驗證過程卻一波三折。1973年8月起，海南首批參試的5例惡性瘧疾患者只有一例有效，兩例有些許效果，另外兩例則無效。試驗效果不理想，令她再次陷入迷茫，從各個角度看，青蒿中性提取物的質量、結晶都是合格的。她反復思考問題癥結所在，考慮到可能是因為青蒿提取物制成片劑藥后崩解度不好，影響了吸收，她決定將藥物單體原粉直接裝入膠囊，再進行臨床試驗。9月底，中藥所副所長章國鎮受命攜藥深入海南疫區，患者用藥后體溫平均在31小時內恢復正常，最終證實膠囊療效與實驗室療效完全一致，對瘧疾的抑制率達到100%。臨床試驗獲得成功。

從1974年起，屠呦呦團隊與中科院生物物理研究所、上海有機化學研究所等單位合作，測定了青蒿中性提取物的三維立體結構。結果表明，這是一種不含氮的、結構完全不同于奎寧、氯喹的全新藥物！

1977年，經衛生部同意，其團隊研究論文在《科學通報》上發表，首次向全球報告了這一重大原創成果。1978年，在“523”任務科研成果鑒定會上，按照中藥用藥習慣，正式將青蒿提取物中的抗瘧成分命名為“青蒿素”。

1981年10月，由世界衛生組織等主辦的國際青蒿素會議在北京召開。會上，屠呦呦以首席發言人身份作題為《青蒿素的化學研究》的報告，獲得高度評價。與會者一致認為：“青蒿素的發現不僅增加一個抗瘧新藥，更重要的意義還在于發現這一新化合物的獨特化學結構，它將為合成設計新藥指出方向。”青蒿素得到了世界的認可。也正是在這一年，她如愿加入中國共產黨。

“青蒿素的發現，是中藥集體發掘的成功范例”

瘧疾，被世衛組織列為全球三大死亡疾病之一。青蒿素問世后，因其價格低廉、療效顯著、毒副作用小，成為當之無愧的“救命藥”。2000年以來，世衛組織把青蒿素類藥物作為首選抗瘧藥物，在全球推廣；向惡性瘧疾流行的所有國家推薦以青蒿素為基礎的聯合療法。中國政府也非常重視和支持青蒿素援外抗瘧工作，中國抗瘧方案在全世界尤其是發展中國家推廣后，快速遏制了瘧疾流行，大幅減少了瘧疾發病和死亡情況。據統計，自2000年到2015年，全球瘧疾發病率下降37%，瘧疾患者死亡率下降60%，620余萬人得以避免死于瘧疾，撒哈拉以南非洲地區約有2.4億人受益于青蒿素聯合療法。

2015年10月，屠呦呦因青蒿素抗瘧研究的杰出貢獻獲得諾貝爾生理學或醫學獎。獲獎后，與眾人的欣喜若狂相比，她顯得淡定平靜，多次強調：“青蒿素的發現，是中藥集體發掘的成功范例，由此獲獎是中國科學事業、中醫中藥走向世界的一個榮譽。”“這不是我一個人的榮譽，是中國全體科學家的榮譽。”她在2017年給新華社的信中再次強調：“歷史的機緣讓我有幸參與了抗瘧藥物的研發，青蒿素的發現是人類征服瘧疾進程中的一小步，也是中國傳統醫藥獻給人類的一份禮物。研究過程中的艱辛勿需多說，更值得一提的是，當年全國‘523團隊對于國家使命的責任與擔當，正是這一精神力量，才有了奮斗與奉獻，才有了團結與協作，才有了創新與發展，才使得青蒿素聯合療法挽救了眾多瘧疾患者的生命。”美國國家科學院院士路易斯·米勒對此表示：“從屠呦呦第一個發現了青蒿素提取物有效開始，青蒿素的發明就是一個接力棒式的過程。”

早在1967年5月，國家組織成立“523”任務全國瘧疾防治藥物研究領導小組（以下簡稱“領導小組”），成員有國家科委、國防科工委、解放軍總后勤部、衛生部、化工部、中國科學院等部門。6月，就向參加單位下發了為時3年的《瘧疾防治藥物研究工作協作規劃》。根據專業劃分，成立化學合成藥、中醫中藥、驅避劑、現場防治4個專業協作組，后又陸續成立針灸、兇險型瘧疾救治、瘧疾免疫、滅蚊藥械等專業協作組。各組負責落實協作計劃、進行學術與技術交流。

作為組織協調方，領導小組對青蒿素研發過程給予大力支持和積極引導。當屠呦呦團隊匯報發現青蒿乙醚中性提取物對瘧原蟲有100％抑制率時，就指示當年開展臨床觀察；團隊分離出青蒿素單體結晶時，又指示盡快開展臨床驗證。1974年1月，在北京召開的各地區“523”辦公室負責同志座談會上，領導小組指示：“有關青蒿的研究工作，由中醫研究院組織云南、山東等地一起討論交流，協調下一步工作。”中醫研究院根據這一安排，于當年2月28日至3月1日召開“青蒿素專題研究座談會”，組織山東中醫藥研究所、山東寄生蟲防治所、云南藥物研究所等單位科研人員研究討論，集思廣益。會議交流了3年來青蒿的研究進展，為協調任務、加快速度、加強協作，對下一步工作進行了分工。

1975年4月，“523”任務中醫中藥專業座談會在成都召開，部署開展青蒿素研究“大會戰”，使全國大協作達到高潮。原領導小組副主任張劍方說：“青蒿素的研制成功，是我國科技工作者集體的榮譽，6家發明單位各有各的發明創造。從傳統醫藥中，用現代的科技手段研制成功一種新結構類型的藥，發明證書上的6個單位中，無論是哪一個單位，以當時的人才、設備、資金、理論知識和技術，都不可能獨立完成。”

當時的諸多成果都被及時且毫無保留地提供給全國同行參考借鑒。以上海領銜的瘧疾免疫協作組為例，各地區研究組及時交流計劃、總結、簡報，還相互給予工作建議、進行分工協作，并很快印制瘧疾免疫研究的內部交流專集。這種做法，得到領導小組的肯定，并向全國推廣。全國各研究單位還在青蒿素的藥理、毒理、含量測定等方面做了大量工作，很多人甚至未能在學術論文中留下名字。他們的付出和堅持都源自一個樸素的想法：“這是國家的需要。”

在“523”任務各個專業協作組中，都能看到無私奉獻的精神。高瘧區多在海南偏遠地區，自然條件十分惡劣。現場防治協作組往往一待就是數月，開展流行病學調查、危重病例救治以及藥物臨床觀察等。工作中還時常需要翻山越嶺、涉水渡河。驅避劑協作組在研制某種氣味驅避劑時，需要開展模擬實用觀察，有26名解放軍戰士自愿參加試驗。他們在腳踝部和槍帶上固定趨避劑后，于夜晚伏臥于蚊蟲密集的河灘草地中，統計被蚊蟲叮咬的次數，以驗證驅蚊效果……

由此可見，青蒿素的成功問世，既飽含著屠呦呦等科研工作者的心血智慧，也離不開全國上下一盤棋的協同支撐。正如中醫科學院院長張伯禮院士所指出的：“青蒿素就是幾十家科研機構，幾百位科學家共同奮斗的歷程。舉國體制在當年困難的條件下發揮了極大作用，這種團隊精神永遠不會過時！”

“把老祖宗的精華通過現代科學給發掘出來，這是我最感欣慰的”

發現青蒿素后，屠呦呦并未止步，而是繼續在青蒿素及其衍生物研究領域躬耕。1983年8月，她帶領團隊完成青蒿素栓的制劑研究，并于1986年獲得新藥證書。這是1985年頒布《中華人民共和國藥品管理法》《新藥審批辦法》后，衛生部批準的首個新藥證書。1992年，她歷時多年主持研發的雙氫青蒿素片再次獲得新藥證書，其抗瘧療效遠超天然青蒿素。該項目當年獲評全國十大科技成就。2009年，她編寫的《青蒿及青蒿素類藥物》出版。對于為何不斷探尋青蒿素的奧妙所在，她在文章《青蒿素的發現——中藥的饋贈》中表明：“我的夢想是用古老的中醫藥，促進人類健康，讓全世界的人們都能享受到它的好處。”

鑒于在青蒿素研發中的原創性貢獻，她獲得一系列國內外獎項。1978年，她和團隊受到全國科學大會的表彰。1979年，抗瘧新藥青蒿素獲得國家發明獎二等獎，中醫研究院中藥研究所為第一發明單位，她個人獲得發明獎章。1984年，成為首批有突出貢獻的中青年專家。之后，她于1995年被授予“全國先進工作者”稱號；2011年獲美國拉斯克臨床醫學獎、中國中醫科學院杰出貢獻獎；2015年獲諾貝爾生理學或醫學獎；2016年被評為全國優秀共產黨員、“感動中國”2015年度人物；2017年獲國家最高科學技術獎；2018年獲“改革先鋒”稱號；2019年獲國家最高榮譽勛章——共和國勛章；2020年獲聯合國教科文組織赤道幾內亞—國際生命科學研究獎和阿拉伯聯合酋長國謝赫·扎伊德國際傳統醫學獎等。

當年得知自己獲得諾貝爾獎后，85歲高齡的她因身體欠佳對是否要去瑞典領獎還在猶豫，但單位同事勸她：“獲得諾獎不僅僅是你個人的榮譽，更是一個國家的榮譽。”聽到“國家”二字，她當即決定奔赴瑞典親自領獎。對于獲得這一國際性大獎，她更看重的是“為國爭光”，只要是國家需要，就不會再有別的選擇，一生如此。

青蒿素的研究和探索，充滿中西醫融會貫通的智慧。諾貝爾生理學或醫學獎評委讓·安德森說：“屠呦呦是第一個證實青蒿素可以在動物體和人體內有效抵抗瘧疾的科學家。她的研發對人類的生命健康貢獻突出，為科研人員打開了一扇嶄新的窗戶。屠呦呦既有中醫學知識，也了解藥理學和化學，她將東西方醫學相結合，達到了一加一大于二的效果，屠呦呦的發明是這種結合的完美體現。”

2015年12月7日，她在瑞典卡羅林斯卡醫學院諾獎領獎臺上，發表《青蒿素——中醫藥給世界的一份禮物》的主題演講，其中指出：“中國醫藥學是一個偉大的寶庫，應當努力發掘，加以提高。青蒿素正是從這一寶庫中發掘出來的。通過抗瘧藥青蒿素的研究經歷，深感中西醫藥各有所長，二者有機結合，優勢互補，當具有更大的開發潛力和良好的發展前景。”她用青蒿素在我國傳統醫學和現代醫學之間架起一座橋梁，成功地將中醫藥推向世界。

她多次強調，用現代科學手段不斷認識中醫藥，是他們這一代和下一代科研工作者的責任。為壯大中醫藥事業后備力量，她拿出諾貝爾獎獎金中的100萬元捐給北京大學醫學部設立“屠呦呦醫藥人才獎勵基金”，又向中國中醫科學院捐贈100萬元成立創新基金。并表示：“我希望年輕人多考慮黨和國家的需求，把中國的優勢、把自己傳統的東西跟現代科學結合起來，多做創新性貢獻。這是我最大的愿望。”

2016年6月，中國青蒿素產業聯盟在上海交通大學成立。2018年12月，青蒿素科技聯盟在北京成立。2020年起，中國中醫科學院與上海中醫藥大學開設9年制本博連讀中醫學“屠呦呦班”。2021年6月，中國中醫科學院青蒿素研究中心在北京大興建成……以青蒿素為代表的中醫藥事業逐步展現出蓬勃的生命力，屠呦呦將中西醫結合起來發揚光大的夢想逐步變為實現。她還自豪地說：“把老祖宗的精華通過現代科學給發掘出來，這是我最感欣慰的。”

這位赤誠報國、享譽全球的科學家，從未停下探索和攀登的腳步，始終在青蒿素抗瘧機理研究上深耕不輟。無論是對現有階段的科研成果，還是面對公眾的熱烈追捧，她始終保持著科學謹慎的態度，力爭將每一項研究進展真正轉變為惠及大眾的有效成果。

2019年6月，年近九旬的她帶領團隊針對近幾年出現的抗藥性難題，對原有青蒿素聯合療法進行“修訂升級”，從而增強了抗瘧療效。具體方案是：1.將用藥時間由3天增加為5天或7天；2.更換原有療法中已產生抗藥性的輔助藥物，效果立竿見影。近些年來，為擴大青蒿素的適應癥，在青蒿素抗藥性研究獲得新進展的同時，屠呦呦團隊還發現，雙氫青蒿素對治療具有高變異性的紅斑狼瘡效果獨特。

呦呦蒿草情，拳拳報國志。回顧自己的科研生涯，屠呦呦說要用畢生精力讓青蒿素物盡其用，“國家需要我做什么，我就應該努力去做好，國家需要就是我努力的方向”。她還呼吁：“希望我們科技工作者能夠肩負振興中華的時代使命，奉獻于祖國的科技創新發展，努力發掘，加以提高。”她以國家需求為己任，潛心科研、淡泊名利、矢志奉獻的崇高品格和躬身實踐，正是對“共和國勛章”這一國家最高榮譽的生動注解。

（責編 孟紅）