VHL 病小腦血管母細胞瘤破裂出血致死1 例

塔拉甫·托坎，張朝正，阿仙姑·哈斯木

新疆醫科大學基礎醫學院 新醫司法鑒定所，新疆維吾爾自治區 烏魯木齊 830054

1 案 例

1.1 簡要案情

劉某，女，24 歲，與朋友乘車外出途中突發不適、嘔吐，并出現意識不清，急送附近衛生院，經醫務人員確認劉某已無生命體征。

1.2 尸體檢驗

于死后1 d 進行尸體檢驗。

尸表檢查：成年女性尸體，尸長155 cm，發育正常，營養中等；尸斑呈暗紅色，顏面、口唇、雙手指甲床明顯發紺；全身淺表淋巴結未觸及；頭部有輕微頭皮挫傷；胸廓對稱，腹部平坦，外生殖器未見異常，體表未見其他損傷。

尸體解剖：頭皮輕微挫傷，帽狀腱膜下無出血，顱骨無骨折；全腦質量1 270 g，腦表面血管擴張、充血，腦溝變窄、腦回變平呈水腫改變；左側小腦半球靠近腦橋處見1.5 cm×1.3 cm×1.3 cm 占位性病變，與周圍組織分界清楚，無包膜，病灶周圍水腫明顯，外觀類似動靜脈畸形，色澤鮮紅伴出血，侵犯腦橋；第四腦室少量出血，小腦扁桃體壓跡明顯。頸部淺深肌群未見出血。胸骨、肋骨無骨折，胸腔無積液。心臟質量305 g，心外膜光滑；左心室壁厚1.4 cm，右心室壁厚0.3 cm，三尖瓣周長11 cm，肺動脈瓣周長7 cm，二尖瓣周長9 cm，主動脈瓣周長6 cm；冠狀動脈未見異常。雙肺表面光滑，呈暗紅色，左肺質量480 g，右肺質量530 g，切面呈淤血狀。腹腔內無積液。小腸、胃黏膜無出血。肝質量1 250 g，被膜完整，切面無結節。膽囊外觀無異常。膽管、肝總管與十二指腸通暢。脾質量100 g，包膜完整、無皺縮，實質無液化。胰腺見巨大囊腫，質量150 g，切面見大小不等囊性瘤樣改變，胰腺腫瘤與周圍胰腺組織分界較清，切面呈蜂窩狀或海綿狀，囊多而微小，囊壁及囊間隔菲薄，囊腔內充滿清亮透明液體（圖1）。腎及腎上腺未見明顯異常。

圖1 胰腺漿液性囊腺瘤大體觀Fig.1 Gross examination of the pancreatic serous cystadenoma

組織病理學檢驗：腦蛛網膜下腔血管擴張、充血伴出血，腦組織結構疏松，腦實質內血管周圍間隙增寬呈水腫改變，部分神經元變性；腦部腫瘤組織內可見豐富的毛細血管和大間質細胞，血管呈巢狀或網狀分布，血管壁厚薄不一，部分管壁呈玻璃樣變性，管腔內淤血，間質細胞有明顯的異型性，細胞呈圓形或多角形，胞質豐滿呈空泡狀，核大小不一，染色質深染（圖2）。胰腺腫瘤組織由較多小囊構成，囊腔之間見粗細不等的小梁狀纖維組織分隔，部分纖維間隔呈玻璃樣變性，囊壁襯以單層扁平上皮細胞或立方上皮細胞，胞質透亮，細胞核居中，呈圓形或卵圓形，大小一致，核仁不明顯，細胞無異型性（圖3），與周圍正常胰腺組織分界較清。心、肝、脾、肺、腎等器官未見致死性病變。

圖2 小腦血管母細胞瘤的組織病理學改變Fig.2 Histopathological changes of the cerebellar hemangioblastoma

圖3 胰腺漿液性囊腺瘤的組織病理學改變Fig.3 Histopathological changes of the pancreatic serous cystadenoma

免疫組織化學染色：內皮細胞標志物血小板內皮細胞黏附分子1（CD31）和高度糖基化的Ⅰ型跨膜糖蛋白（CD34）在小腦腫瘤組織血管內皮細胞中陽性表達（圖4），而在間質細胞中均不表達；膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）在腫瘤組織中呈陰性；腫瘤組織Ki-67 染色陽性細胞率＜5%。

圖4 血管母細胞瘤相關標志物的表達Fig.4 Expression of hemangioblastoma related markers

毒（藥）物檢驗：心血及胃內容物中未檢出常見毒（藥）物成分。

法醫病理學診斷：希佩爾-林道（von Hippel-Lindau，VHL）??；小腦血管母細胞瘤破裂出血，第四腦室積血，腦水腫，小腦扁桃體疝形成；胰腺漿液性囊腺瘤；肺淤血，肺水腫；多器官（心、肝、脾、腎）淤血。

1.3 鑒定意見

被鑒定人劉某系小腦血管母細胞瘤破裂出血、第四腦室積血、小腦扁桃體疝形成致腦干受壓而出現呼吸、心搏驟停而死亡。

2 討論

VHL 病是一種罕見的常染色體顯性遺傳性腫瘤綜合征，與抑癌基因VHL突變有關，可引起包括中樞神經系統在內的多系統腫瘤，如中樞神經系統血管母細胞瘤以及內部器官腫瘤（腎透明細胞癌、腎上腺嗜鉻細胞瘤、胰腺和腎上腺囊腫等）[1-2]。VHL基因定位于染色體3p25～p26，全長約4.7 kb，VHL基因的編碼區包含3 個外顯子，可以用于編碼由312 個氨基酸組成的pVHL30 和由160 個氨基酸組成的pVHL19 兩種不同的VHL 蛋白[3]。研究[4]結果顯示，VHL基因突變使功能性VHL 蛋白缺失，其引起缺氧誘導因子表達增加，最終導致腫瘤的發生。而中樞神經系統的血管母細胞瘤和腎細胞癌所導致的并發癥是引起VHL 患者死亡的最主要原因[5]。中樞神經系統的血管母細胞瘤又稱血管網狀細胞瘤，是一種臨床較為少見的中樞神經系統腫瘤，來源于血管周圍的間葉組織，屬中胚葉細胞的殘余，多發生于幕下小腦半球[6]，位置較深，周圍有腦干及重要的神經血管毗鄰，多見于年輕男性[7]，其合并視網膜血管母細胞瘤或其他內部器官腫瘤和囊腫者就稱為VHL 病[8]。

胰腺是被VHL 病累及的腹部器官之一，包括胰腺單純性囊腫、漿液性囊腺瘤及神經內分泌腫瘤等。胰腺腫瘤在VHL 病中的發生率為5%～10%[9]，其中胰腺多發性囊腫是VHL 病在胰腺上較常見的類型。漿液性囊腺瘤多進展緩慢，無癥狀的胰腺囊腫無需治療，可定期隨訪。

目前臨床上診斷VHL病主要根據1999年GL?SKER等[10]提出的診斷標準：（1）有家族史的患者，只要具有血管母細胞瘤、腎透明細胞癌或嗜鉻細胞瘤三者之一，就能診斷VHL 病；（2）無明確家族遺傳史的患者，若同時具有兩個或兩個以上中樞神經系統血管母細胞瘤，或一個中樞神經系統血管母細胞瘤合并一個其他器官腫瘤，亦可診斷VHL ??；（3）基因檢查結果呈陽性。本例為24 歲女性青年，患有小腦血管母細胞瘤（內皮細胞標志物CD31、CD34 在血管內皮細胞中陽性表達，而在間質細胞均不表達；GFAP 表達呈陰性，Ki-67 染色陽性細胞率＜5%），同時發生胰腺漿液性囊腺瘤，符合上述診斷標準。內皮細胞標志物CD31和CD34 在血管內皮細胞中陽性表達，而在間質細胞中呈陰性，提示腫瘤的間質細胞并非內皮細胞或者膠質細胞來源。腫瘤組織成分Ki-67 染色陽性細胞率＜5%，說明細胞增殖活性不高。

經劉某父母介紹，劉某平時常有頭痛、眩暈、嘔吐、視力下降、視物模糊等表現，而這些表現是因為小腦腫瘤的占位效應且腫瘤靠近第四腦室，引起腦脊液循環障礙，造成顱內高壓癥狀。劉某生前也出現過摔倒、站立不穩、步態蹣跚等小腦共濟失調表現，不排除頭皮輕微挫傷與摔倒有關。劉某猝死前曾有頭痛、嘔吐、出冷汗等典型癥狀，在尸體檢驗過程中發現腦部腫瘤體積較大（1.5 cm×1.3 cm×1.3 cm），呈實質性腫瘤，與周圍組織分界清楚，無包膜，病灶周圍水腫明顯，外觀類似動靜脈畸形，色澤鮮紅伴出血，鏡下見血管成巢狀或網狀分布，血管壁厚薄不一，部分管壁呈玻璃樣變性，管腔內淤血，間質細胞有明顯的異型性，細胞呈圓形或多角形，胞質豐滿呈空泡狀，核大小不一，染色質深染。同時，腫瘤占位效應及壓迫癥狀明顯，且少量出血破入第四腦室，并見小腦扁桃體疝形成，促使腦干受壓而很快出現呼吸、心搏驟停而死亡。既往有過類似案例報道[11]。

本病屬罕見病，建議對該病行家族篩查，并對患者家屬進行隨訪，盡早診斷，盡早治療。在此類猝死案例的鑒定中，應當詳細了解發病過程，解剖操作必須全面、仔細，要系統地對器官和病變部位進行病理學檢驗以及相關免疫、基因組學檢查等。如果VHL病與其他疾病或者外傷同時存在，要排除其他疾病致死的可能，或確定外力作用是否為出血的誘發因素，并綜合考慮其相互作用，出具正確的鑒定意見。