乳腺癌術后闌尾轉移1例并文獻復習

薛夢，曾玉梅

中山市人民醫院病理科，廣東 中山 528400

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，也是女性死亡的主要原因之一[1]。據報道，20%～30%的乳腺癌患者在原發腫瘤治療后發生轉移，而其中90%的患者死于乳腺癌轉移[2]。沒有發生轉移的乳腺癌患者5年生存率﹥80%[3]。大部分的乳腺癌容易轉移到骨、肺、肝臟、腦、淋巴結等部位，轉移到胃腸、腹膜和闌尾是極其罕見的。本文報道1例42歲女性左側乳腺癌術后1年余轉移到闌尾的病例，分析其臨床資料、組織學形態、免疫表型及分子遺傳學特征等并進行文獻復習，以提高臨床醫師對其認識水平。

1 病歷資料

患者女，42 歲，于2020年11月30日因“發現左乳腫物2 天”入院。乳腺B 超示：左側乳腺2 點鐘方向實性結節[乳腺影像報告和數據系統（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）分類：4a]。2020年12月2日在局部麻醉下行超聲引導下左乳腫物穿刺活檢術，術后病理提示浸潤性導管癌，遂于2020年12月7日在全身麻醉下行左側乳腺癌保乳術，術后病理診斷為浸潤性導管癌，Ⅱ級。免疫組化示：上皮鈣黏素（E-cadherin）（+），p120（細胞膜+），雌激素受體（estrogen receptor，ER）（約90%中～強+），孕激素受體（progesterone receptor，PR）（約90%強+），Ki-67（約15%+），細胞角蛋白（cytokeratin，CK）5/6（-），p63（-），人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（0）。術后患者接受了4 個周期多柔比星+環磷酰胺（EC）方案（多柔比星60 mg+環磷酰胺1.0 g）和4 個周期紫杉醇方案（紫杉醇脂質體300 mg）治療共8 個療程，后行放療及氟維司群治療。術后2年復查正電子發射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）/CT 示多個胸腰椎椎體骨質代謝異常活躍灶，考慮多發骨轉移瘤可能性大。MRI 示脊柱、雙側髂骨、肋骨多發骨質破壞，考慮骨轉移瘤，掃描范圍示左側鎖骨上窩多發腫大淋巴結，考慮淋巴結轉移瘤可能。淋巴結穿刺活檢病理結果表明ER（約1%弱+），PR（-），Ki-67（70%+）。2022年8月3日給予艾立布林治療，治療后第8 天患者出現頭暈、乏力，查血常規示白細胞計數7.5×109/L，血紅蛋白58 g/L，血小板計數44×109/L。為進一步治療入院，入院后患者無明顯誘因出現臍周疼痛，后逐漸轉移至右下腹。闌尾彩超示右下腹臘腸樣團塊，未排除闌尾炎可能。CT 示急性闌尾炎，伴周圍淋巴結炎性增生（圖1）。因此進行闌尾切除術，切除闌尾大體所見：闌尾長5 cm，最大徑0.8 cm，漿膜面充血，未見膿苔，壁厚約0.2 cm，管腔有堵塞，擴張，未見糞石。鏡下所見：闌尾黏膜層可見異型細胞團片狀或條索狀浸潤性生長，細胞核大小不一，核仁明顯，可見核溝，染色質粗，核質比高，周圍間質促纖維結締組織反應，淋巴細胞浸潤（圖2）。免疫組化：ER（-），PR（-），Ki-67（約80%+），HER2（2+），CK7（+），CK20（+），尾型同源盒2（caudal type homeobox 2，CDX2）（-），嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）（-），突觸素（synapsin，Syn）（-），GATA 結合蛋白3（GATA binding protein 3，GATA3）（+），p120（細胞膜+），阿爾辛藍染色（alcian blue staining，AB）（-）。病理診斷：闌尾低分化癌，結合病史及免疫組化，傾向乳腺癌轉移。

圖1 乳腺癌術后闌尾轉移患者的CT圖

圖2 乳腺癌術后闌尾轉移患者的病理圖

2 討論

國外文獻報道，只有不到15%的乳腺癌轉移到胃腸道，而其中轉移到闌尾的只有0.14%[4-5]，這說明乳腺癌轉移至闌尾的罕見性。乳腺癌轉移主要受兩個因素影響：第一個是ER 的表達狀態，其中ER 陰性表達的乳腺癌更容易發生胃腸道轉移，而ER 陽性表達的乳腺癌則傾向骨轉移；第二個是乳腺癌的組織學類型，其中浸潤性小葉癌更容易轉移到胃腸道、女性生殖系統及腹膜后，而導管癌更有可能在骨、肝、肺和腦發生轉移[6-7]。Borst 和Ingold[8]研究也發現乳腺浸潤性小葉癌比浸潤性導管癌更容易轉移到闌尾。而HER2 在原發性乳腺癌與轉移癌之間會有不同的表達狀態，所以抗HER2治療需參考轉移癌的免疫表型。研究發現，乳腺癌轉移到胃腸或者闌尾的患者術后只有2～5年的生存時間[9]，這亦說明乳腺癌轉移至闌尾需要盡快治療。同時，乳腺癌術后的化療不良反應亦會有胃腸道不適癥狀[9]，如發熱、腹痛、惡心嘔吐，這些癥狀同樣也會出現在急性闌尾炎或者闌尾轉移癌中，所以臨床鑒別是非常困難的，需要結合病理形態學特征及免疫表型才能明確，給予后續的治療[7,10]。本例患者乳腺癌術后2年出現淋巴結轉移，因治療淋巴結轉移癌出現不良反應入院，入院期間出現臍周疼痛癥狀，影像學提示闌尾炎可能，周圍淋巴結炎性增生。隨后進行了闌尾切除術，術后病理提示乳腺癌術后轉移至闌尾。對于本例患者術后2年出現乳腺癌轉移至闌尾的潛在原因進行了以下探討。

乳腺癌原發灶與轉移灶的腫瘤組織學特點相似，本病例闌尾中發現的轉移灶的組織學特點為腫瘤細胞呈團片狀或條索狀在黏膜層浸潤性生長，細胞核大，染色質粗，異型性明顯，細胞質稀少，間質反應明顯，與2年前的左側乳腺癌的原發灶組織學形態相似。GATA3 陽性表達表明腫瘤細胞來源于乳腺上皮，且在闌尾轉移灶中ER 和PR均呈陰性表達狀態，而原發灶中ER、PR 均呈高表達狀態，Ki-67 也在闌尾轉移灶中顯著升高，這與其他學者報道的結果相符[11-12]。以上說明，乳腺癌轉移后具有更差的治療效果及生存狀態，而其中ER、PR 在轉移灶中缺失，可能與腫瘤的異質性和既往內分泌治療有關。這也導致后續內分泌治療的失敗，Ki-67 的升高表明腫瘤的增殖活性高，預后差，預示患者的治療難度加大[13]。本例患者HER2 在乳腺癌的闌尾轉移灶中由之前的陰性表達轉變為陽性表達，這提示臨床需要進行抗HER2 治療。此外，本例患者闌尾中的轉移性乳腺癌的形態更符合浸潤性導管癌，與報道中常提及的浸潤性小葉癌更容易轉移到闌尾不一致。有學者認為，浸潤性小葉癌容易發生遠處轉移是因為腫瘤細胞的失黏附狀態，造成腫瘤更易播散[14]。而對于浸潤性導管癌的遠處轉移，還需未來進一步探究其機制。

闌尾轉移性乳腺癌需與急性闌尾炎、闌尾原發腫瘤進行鑒別。急性闌尾炎的黏膜各層可見炎性細胞浸潤，血管充血，但不存在異型細胞，其組織學特點與闌尾轉移性乳腺癌有顯著性差異。而闌尾原發腫瘤中以闌尾腺癌、闌尾神經內分泌腫瘤多見。闌尾腺癌中存在的腺管樣瘤細胞似大腸腺癌，腺上皮細胞排列紊亂，核大，濃染，間質具有促纖維結締組織反應，免疫表型存在CK7、CK20 及CDX2 陽性，且闌尾黏液腺癌中特殊染色AB 會呈陽性，這對于鑒別闌尾轉移性乳腺癌有重要價值。而在闌尾神經內分泌腫瘤中，腫瘤細胞的大小形態會比較一致，核圓形或卵圓形，細胞質稀少，且免疫表型CgA、CD56、Syn 陽性表達。在本病例中，結合組織學形態及免疫表型[ER、PR 陰性表達，HER2 陽性表達，且Ki-67 高增殖活性，p120細胞膜陽性表達，GATA3 細胞核陽性表達，CgA、CDX2、Syn 陰性表達，CK7、CK20 陽性表達及AB陰性]，說明腫瘤來源于乳腺癌術后轉移至闌尾。

乳腺癌轉移至闌尾需要早發現、早治療。國內外臨床研究者的觀點中，乳腺癌轉移至闌尾需要多學科治療，同時乳腺癌術后患者如果出現胃腸不適需要考慮是否存在轉移，乳腺癌本身就是一種全身性疾病，所以亟需警惕少見部位出現的轉移性病變[15-17]。而在明確診斷中，病理活檢具有極其重要的地位，且可對后續治療提供指導性意見，從而提高患者的生存率。