固體制劑制藥工藝及質量控制研究

張芮娟

摘 要：固體制劑是藥物產品形態的重要組成部分，無論是在西藥還是中成藥中，固體制劑都是非常重要的一個組成部分，相比液體或氣體制劑而言，固體制劑的具有其獨特的優勢。基于固體藥物制劑，對其性能與質量影響較大的因素無外乎于其生產制備工藝以及質量監控方法，因此，著重于分析國內外對于生產固體制劑的制藥方法及其質量控制手段的概述和研究，掌握固體制劑藥物制備工藝和質量控制方法的一般性規律，便于更好服務于制藥廠對固體制劑制藥工藝和質量監控，具有實踐意義。

關鍵詞：固體制劑；制藥工藝；質量控制

中圖分類號：TQ460.6

文獻標志碼：A文章編號：1001-5922（2023）04-0149-04

Research on pharmaceutical technology and quality control of solid preparation

ZHANG Ruijuan

（Dr.Reddys （Beijing） Pharmaceutical Co.，Limited.，Beijing 100022，China）

Abstract：Solid preparation is an important part of drug product form.No matter in western medicine or Chinese patent medicine，solid preparation is a very important part.Compared with liquid or gas preparation，solid preparation has its unique advantages.Therefore，in all kinds of drugs on the market，solid preparation form occupies a dominant position，For solid pharmaceutical preparations，their production process and quality control methods have a great impact on their performance and quality.Therefore，this paper focuses on the analysis of the description and research of pharmaceutical methods and quality control methods for solid pharmaceutical preparations at home and abroad，and masters the general law of solid pharmaceutical preparation process and quality control methods，in order to better serve the pharmaceutical factoryfor solid pharmaceutical process and quality control，which has practical significance.

Key words： solid preparation;pharmaceutical technology;quality control

在過去的幾十年里，制劑被視為活性劑的載體，這種態度的影響一直持續到今天。因此，很少有人需要對人體與藥物制劑之間的關系系統進行徹底的科學探索。生物制藥已經建立并使制藥技術能夠滿足更高層次的治療需求［1-3］。新一代藥物制劑是在最近科學成就的基礎上發展起來的，它通過改進現有的藥物治療方法和開發全新的治療設備（如復方制劑、藥物控釋系統、藥物緩釋系統等）促進了治療領域的重大進展，包括自動調節和靶向釋放系統［4-5］。現代藥物制劑（劑型）同樣由具有藥物傳遞功能的活性劑和賦形劑組成。然而，由于其特殊的組成、結構，除了在體內引入活性劑外，還可以通過改變活性劑的藥代動力學參數來優化藥物治療［6-7］。

1 固體制劑的分類和制備方法

1.1 固體制劑載體的制備

選擇用于制備固體分散體的載體時，必須考慮以下特性：（1）水溶性-高，改善潤濕性和溶解性;（2）玻璃化轉變點高，提高穩定性;（3）吸水率低，降低Tg;（4）與物質在同一溶劑中的溶解度;（5）熔點應該相對較低。

考慮到載體形式，固體分散體分為3代。形成所謂晶體載體的物質，即尿素、糖、有機酸，第2代包括無定形載體，即聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、纖維素衍生物;而第3代包括表面活性劑、自乳化載體，如泊洛沙姆188，吐溫-80和凝膠44/14。聚合物載體的使用被認為在固體分散體的制備中特別有用，因為其可以在最終產品中實現許多功能。因它們是溶劑、增溶劑，可潤濕并在空間上穩定并入的物質分子。此外，它們還影響熱塑性參數和固體分散體組分之間的分子間相互作用，并確定所制備配方的溶解機理［8-10］。

載體中的藥物也可能以分子分散形式存在，處于非晶形或結晶狀態。相互空間排列，即所謂的組分分子在制備的固體分散體中的插入，具體如圖1所示。它們被定義為2組分或3組分體系，由易溶性藥物和缺乏單獨藥理活性的難溶性載體組成［11-12］。

1.2 共晶混合制劑制備

簡單的共晶混合物由至少2種化學惰性成分組成，它們在液態時完全互溶;而在固態時只有很小程度的互溶。按一定比例用作混合物組分的物質，形成一個熔點低于單個組分熔點的體系。固態共晶混合物通常是通過快速冷卻熔化的組分來制備的，目的是獲得單個組分的極細晶體的物理混合物。固態共晶混合物通常是通過快速冷卻熔化的組分來制備的，目的是獲得單個組分的極細晶體的物理混合物。而在一個系統中，共晶組分以外的組分在同一過程中的不同時間結晶［13］。由X和Y組分組成的共晶混合物的示例相圖如圖2所示。AB和BC線顯示了X和Y組分特定比例的均質液體混合物開始結晶的溫度。在這些線以上的系統是液態的，稱為液相線。DBE線表示X和Y組分混合物開始熔化的溫度，低于這個溫度系統是固態的;DBE線以下的混合物成分處于所謂的固相線狀態。面積ABD表示存在與固體組分Y平衡的液體X和Y組分混合物，而面積CBE表示存在與固體組分X平衡的液體X和Y組分混合物。點B指定為液相線的ABC線與指定為固相線的DBE線相交，定義了共晶混合物成分。

1.3 熔化法

熔化法也稱為熔融法。Sekiguchi和Obi首次采用這種方法形成固體分散體，他們獲得了由磺胺噻唑和尿素組成的物理混合物。在加熱組分直至其熔化時，形成由藥物和水溶性載體組成的物理溶液。當在冰浴的低溫下劇烈攪拌時，熔融混合物迅速硬化。與溶質的過飽和可以通過突然冷卻形成的混合物來實現。在這些條件下，物質分子被“困”在快速凝固系統的基質中［14］。此外，該過程可在惰性氣體（例如氮氣）氣氛下進行，該氣氛可防止藥物或載體的氧引發降解。在用這種方法制備固體分散體的過程中可能出現的另一個不利現象是在冷卻過程中組分的相互混溶性發生變化，導致相分離。緩慢冷卻混合物后，觀察到藥物呈結晶形式出現;另一方面，快速冷卻促進非晶固體分散體的形成。

1.4 溶劑法

溶劑法最早由Tachibani和Nakamura使用，該方法能夠在親水性載體-聚乙烯吡咯烷酮中形成親脂性β-胡蘿卜素的固溶體。在該方法中，藥物和載體的物理混合物溶解在揮發性溶劑中，即氯仿或二氯甲烷。然后，溶劑在23～65 ℃下完全蒸發，溶解的固體形成一層固體分散體。將所得膜干燥并粉碎。所用溶劑及其去除率是決定藥物在固體分散體中溶出速率的重要因素。它們影響最終系統的晶體結構［15-16］。

1.5 熔融擠壓法

熔融擠出法制備固體分散體的方法較新，即使在聚合物固化時仍以分子分散形式存在。熔融擠出法是先前討論的熔融法的一種變體。

熔融擠出的工藝過程可分為幾個階段：將基質引入擠出機，混合和減小顆粒尺寸;將質量濃縮成固體稠度的致密材料，質量熔融，使熔體均勻化并使其通過擠出工具。起載體作用的物質，如聚合物，通過加藥漏斗進入擠出機的加料部分［17］。

1.6 凍干技術

凍干技術已被提出作為固體分散體制備溶劑法的替代方法。不同的是載體和藥物在溶劑中溶解，然后在空氣中冷凍，例如液氮。此階段持續幾分鐘，在凍干機中進行，確保低壓和升華溫度保持在-53 ℃。引入裝置的樣品升華形成分子分散體，然后在室溫下置于硅膠上的真空干燥器中至少1 d。

現有文獻描述這種技術是有前途的，適合于將藥物納入載體。然而，這種方法并沒有廣泛地用于制造固體分散體。限制其使用的一個重要因素是大多數有機溶劑的冷凍溫度較低，而升華過程只有在溶劑保持冷凍狀態時才會發生。該方法以2-甲基-2-丙醇或叔丁醇（TBA）為溶劑，后者具有熔融溫度高、蒸發壓力大的特點。另外，如果樣品處于玻璃態，溫度應保持在玻璃化轉變溫度（Tg）以下［18］。

1.7 表面活性劑法

表面活性劑的應用是醫藥技術中的一個普遍做法，它是一種常用的方法。表面活性劑在顆粒表面的吸附可改變顆粒的疏水性、電荷等性能，從而導致溶液中物質行為的改變。表面活性劑參與溶劑化/增塑，這限制了組分的熔化，降低了它們的玻璃化轉變溫度。固體分散體中的表面活性劑可起載體、分散劑和所述藥物的乳化劑的作用。由于藥物與溶劑之間的接觸面積增加，它們在配方中的存在確保了物質的溶解度增加［19］。同時，它也會使物質分子分散乳化，從而使它們迅速溶解。當在不使用表面活性劑的情況下制備固體分散體時，其表面形成一層富含藥物的層。這一層限制了溶解，延長了藥物的釋放。

在選擇固體分散體載體表面活性劑時，必須注意的參數是其熔融溫度和藥物在載體中的溶解度。用固體分散體填充硬膠囊和軟膠囊要求混合物溫度分別不超過70～40 ℃。此外，只有當被載體溶解并且以令人滿意的方式溶解在該載體中時，才可使用一定劑量的藥物。當使用難溶性物質時，其分散和溶解往往需要大量的載體表面活性劑。

1.8 靜電紡絲

靜電紡絲是一種能夠在電場作用下生產直徑為40～2 000 nm的長聚合物纖維的技術。固體分散纖維的形成發生在液體，或熔融聚合物與原料藥，通過1 mm噴嘴，并注入到聚焦平面。帶電纖維在到達收集器的路上會變干或凝固。它們可以被電力引導或加速。然而，加速它們到高速是不利的，因為它們傾向于滾動和折疊。除了上述注射速度外，最終纖維尺寸還受到庫侖斥力的影響，庫侖斥力導致纖維直徑減小。這個過程可以通過增加聚合物的黏度來抵消。靜電紡絲能夠接收到成分、長度和物理化學性質不同的納米纖維。以納米纖維形式從固體分散體中釋放藥物的機制可以通過適當的物質與聚合物的定量比、接收到的纖維的直徑和進一步的工藝過程來調節，例如將纖維加入硬明膠膠囊中，其中含有難溶于水的伊曲康唑和易溶于水的聚合物羥丙基甲基纖維素（HPMC）。

2 固體制劑制藥質量控制技術創新

2.1 差示掃描量熱法和掃描熱顯微技術

差示掃描量熱法（DSC）是一種熱法，在制藥工業中應用最為廣泛，它用于原料和原料藥的理化性質鑒定。這反過來又有助于開發新的化學實體（NCE）。在DSC分析中，將極少量樣品包裝在鋁盤中，然后與空白鋁盤（參考盤）一起放置在儀器中，然后以預設和穩定的速率加熱每個鍋。為了以與基準相同的速率加熱盛有樣品的鍋，需要不同的功率，計算的是加熱樣品的功率大小的差異；然后繪制熱流與溫度的關系圖，這可以提供關于一階和二階相變的信息。

Laura Bond等描述了直接比較和對比藥物化合物鹽酸吡哆醛、Avicel的DSC和μTA的實驗結果甘露醇；甘露醇和Avicel表面的DSC圖，具體如圖3、圖4所示［20］。

從圖3可以看出，在溫度150 ℃時出現放熱峰；而在199 ℃時出現吸熱峰。樣品非晶形區域的吸熱失水導致在150 ℃時出現實際放熱峰，伴隨著隨后結晶過程的主要放熱；熔體在199 ℃時出現峰值。圖4顯示了Avicel的潛在轉換分析（LTA）分析的結果。

2.2 近紅外光譜分析質量控制技術

紅外光譜測量已被廣泛應用于從液體、氣體成分和固體物質的分析到每種物理狀態的詳細表征。單個分子吸收的紅外輻射使特定的鍵以類似于雙原子振蕩器的方式振動。因此，從雙原子分子作為最簡單的振動系統出發，將這一概念推廣到多原子分子是很方便的。紅外線3個區域之間光能的變化導致不同分子和鍵的不同吸收，引起不同類型的振動。例如，能量最低的遠紅外光區（FIR）被重原子（如一些無機和有機金屬物質）吸收；而中紅外光區（MIR）用于有機化學分析。近紅外光譜技術近年來已發展成為學術研究和工業質量控制不可缺少的工具，其應用領域廣泛，從合成化學到農業，從一些生命科學到環境分析。這也是制藥領域的關鍵方法，主要應用于技術、微生物學、毒理學、假藥檢測、理化性質測定、穩定性試驗以及最終產品的質量控制等分支。

近紅外光譜法提供了對各種材料的快速分析，從而有可能獲得大量的化學和物理化學參數，甚至某些配方的化學成分。通過近紅外光譜可以定量分析片劑技術中的各種藥物參數，如硬度、粒徑、壓緊力、溶出速率或水分含量。近紅外化學成像（NIR-CI）已被應用于許多制藥產品的工藝和質量相關研究，包括質量評估、高通量分析、包衣厚度、成分信息、遠程識別、混合均勻性，工藝相關效應的提取及假藥鑒定。

近紅外的另一個優點是可以處理和控制大量的工業/技術變量，這些變量必須在制造過程中進行優化。2009年2月，歐洲藥品管理局（EMA）公布了關于制藥行業使用近紅外技術的修訂指南草案，以及涉及該技術的新提交和變更的數據要求。根據cGMP，建議在劑型技術生產的質量控制程序中使用近紅外光譜法。

2.3 化學成像質量控制技術

化學成像（CI）是一種新興的平臺技術，它將傳統的成像技術與光譜學相結合，從物體獲取空間和光譜信息。振動光譜法，如近紅外（NIR）和拉曼光譜，結合成像技術，特別適用于生物/藥物形態的分析。CI具有快速、無損、無創的特點，是制藥工業過程分析工具的潛在適用性，可用于藥品生產多個階段的過程監控和質量控制。化學圖像是由數百個連續的波段組成的每個空間位置的目標研究。因此，化學圖像中的每個像素都包含該特定位置的光譜。產生的光譜就像一個指紋，可以用來描述特定像素的組成。化學圖像，稱為超立方體，是三維數據塊，由兩個空間維度和一個波長維度組成。超立方體允許將樣本的生化成分可視化，分離到圖像的特定區域，因為具有相似光譜特性的樣品區域具有相似的化學成分。

在化學成像（CI）中，光譜成像和數字成像的結合產生了位置參考光譜，對復雜多組分樣品的分析具有重要價值。化學成像（CI）在制藥行業的一個主要優勢是它有能力評估一個生產批次（而不僅僅是一個樣本集）中的所有片劑，從而顯著降低可變性和風險。此外，它在空間上定位藥物成分的能力代表了對平均濃度方法（如HPLC和MS）的巨大改進。化學成像（CI）的非破壞性、堅固性和靈活性使其成為識別影響成品質量的關鍵控制參數的一種有吸引力的方法。隨著人們對過程分析技術的不斷重視，為制藥過程提供準確、快速、無損的分析，CI很可能會越來越多地被應用于制藥行業的過程監測和質量控制，就像近紅外光譜技術一樣。CI設備制造的未來創新可能會降低采購成本，并鼓勵在制藥行業更廣泛地利用這一新興技術。

3 結語

固體藥物制劑來講，對其性能與質量影響較大的因素無外乎于其生產制備工藝以及質量監控方法，因此，本文著重于分析國內外對于生產固體制劑的制藥方法以及其質量控制手段的敘述和研究。對固體制劑制藥技術采取的熔化法、溶劑法、熔融擠壓法、凍干技術、表面活性劑法、靜電紡絲進行了論述，同時闡述了固體藥物制劑制備的質量控制技術包括差示掃描量熱法和掃描熱顯微技術、近紅外光譜分析質量控制技術和化學成像質量控制技術。從中掌握了固體制劑藥物制備工藝和質量控制方法的一般性規律，以便于更好的服務于制藥廠對于固體制劑制藥工藝和質量監控，具有極大的實踐意義。

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