卵巢癌治療路上的曙光
——PARP抑制劑顯神通

文/劉開江 編輯/ 丙丁

卵巢癌是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌。由于卵巢癌缺乏特異性癥狀和缺少用于早期發(fā)現(xiàn)的有效標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)時多處于晚期，易轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，因此卵巢癌死亡率占婦科腫瘤的首位，嚴(yán)重威脅女性的健康和生命。

過去幾十年，卵巢癌都是以手術(shù)為主，化療為輔的綜合治療，但5年生存率始終徘徊在30%～40%。2018年，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（Poly ADPribose polymerase，PARP）抑制劑在國內(nèi)上市，重新燃起了我們對卵巢癌治療的希望。但卵巢癌手術(shù)治療中有哪些技巧和經(jīng)驗？對于復(fù)發(fā)卵巢癌患者，如何延長無化療間期？PARP抑制劑在卵巢癌治療中有哪些困難與挑戰(zhàn)？仍舊是臨床醫(yī)生關(guān)注的問題。

雖然2018年后卵巢癌的維持治療出現(xiàn)了突破性的進(jìn)展，但是卵巢癌治療最核心、最基石的部分仍然是腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，包括初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和中間型細(xì)胞減滅術(shù)。手術(shù)中要求對腫瘤做到最大程度的減滅，將腫瘤負(fù)荷減到最小程度，術(shù)后聯(lián)合化療及靶向治療，患者才會得到更好的治療效果。雖然微創(chuàng)手術(shù)具有創(chuàng)傷小、疼痛輕、恢復(fù)快等諸多優(yōu)點，且已廣泛應(yīng)用于婦科良惡性腫瘤的治療中，但是對于卵巢癌特別是II期以上的晚期卵巢癌患者，還是應(yīng)當(dāng)采用開腹的手術(shù)方式行根治性切除，盡量切除盆腹腔的可見病灶，做到滿意腫瘤減滅。

R0程度的腫瘤減滅是卵巢癌5年生存率最強(qiáng)的獨立的愈后因素。卵巢癌開腹手術(shù)理念過去有，現(xiàn)在更應(yīng)該堅持。對于卵巢癌，特別是晚期卵巢癌應(yīng)當(dāng)堅持開腹手術(shù)，每一個婦瘤醫(yī)師應(yīng)該提高開腹手術(shù)技巧，而不應(yīng)該追求腔鏡微創(chuàng)的技巧。想要完成卵巢癌特別是晚期卵巢癌手術(shù)，醫(yī)師應(yīng)該在手術(shù)技巧和手術(shù)理念方面注重兩個方面的培養(yǎng)，一是提高盆腔廓清術(shù)的手術(shù)技巧，二是提高上腹部手術(shù)的技巧。由于盆腔廓清術(shù)要切除腸管或者膀胱，上腹部的手術(shù)涉及膈面、脾臟、大網(wǎng)膜的根治切除，或者肝區(qū)、脾區(qū)病灶的切除，大多數(shù)婦科醫(yī)生對這兩類手術(shù)不太熟悉。因此要求我們要不斷學(xué)習(xí)，努力提高自身開腹技術(shù)，才能順利和盡可能做到晚期卵巢癌的滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。

對于復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，如何延長再次復(fù)發(fā)時間？在過去，晚期卵巢癌治療效果欠佳，即使完成了滿意的減瘤手術(shù)及規(guī)范的化療，在治療后一年半到兩年左右，約70%的卵巢癌患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。即使經(jīng)歷再次減瘤手術(shù)及化療，其復(fù)發(fā)間期也會越來越短，最終走向生命的終結(jié)。如何減少復(fù)發(fā)或者延長復(fù)發(fā)時間？這是卵巢癌治療中非常重要的一個問題。PARP抑制劑治療可以有效延長卵巢癌患者的無病進(jìn)展期（PFS）和生存期（OS）。可以將卵巢癌復(fù)發(fā)時間由過去的一年半、兩年延長至三年、五年甚至更長時間，同時可以延長無鉑間期，有助于在患者復(fù)發(fā)后再次應(yīng)用以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案。因此，從延長卵巢癌患者無進(jìn)展生存期的角度來講，靶向治療對于卵巢癌患者是非常好的選擇。各大指南里面也給出了不同的用藥方案，較為公認(rèn)的是對于BRAC基因突變的患者建議用奧拉帕利、尼拉帕利，對于BRACwt/HRD患者可以應(yīng)用尼拉帕利或者奧拉帕利聯(lián)合貝伐單抗，而對于HRD陰性的患者可以應(yīng)用尼拉帕利，盡管療效有限。

我們相信，隨著研究的進(jìn)展，會有更多的靶向藥物或者免疫治療藥物出現(xiàn)，幫助延緩卵巢癌的復(fù)發(fā)時間，使卵巢癌由絕癥變成一種慢性病，從而達(dá)到長期管理、帶瘤生存的共存境界，甚至將來也有治愈的可能性。

卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤里愈后最差的腫瘤，雖然過去幾十年中，卵巢癌的手術(shù)方式及化療方案已經(jīng)得到極大改進(jìn)，但是卵巢癌的5年生存率仍不盡如人意。近年來，靶向治療的出現(xiàn)及應(yīng)用，為改善卵巢癌治療效果帶來了突破性進(jìn)展。其中，PARP抑制劑是靶向治療藥物的代表，其在卵巢癌中的成功應(yīng)用使卵巢癌的3年生存率及5年生存率均得到極大的提高，為卵巢癌患者長期生存帶來了福音，這是我們期待已久的共同目標(biāo)。雖然靶向治療尤其是PARP抑制劑在卵巢癌中的應(yīng)用，為改善卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期帶來了革命性的變化，且PARP抑制劑代表了卵巢癌靶向治療的方向，但目前的研究表明PARP抑制劑主要對于存在BRAC基因突變或者攜帶HRD的卵巢癌患者治療效果更好，這些患者只占上皮性卵巢癌不到50%，還有一半以上卵巢癌患者不能從現(xiàn)有的靶向治療中獲益，因此我們在實際應(yīng)用中也存在一些挑戰(zhàn)和困難。首先，我們對同源重組缺陷的檢測還有一些技術(shù)上沒有解決的問題，對HRD的檢測方法國內(nèi)外不盡相同。所以最大的挑戰(zhàn)就是如何提高卵巢癌相關(guān)基因的檢測手段和準(zhǔn)確性。其次，并非所有的卵巢癌患者都存在同源重組缺陷或者BRAC基因突變，對于BRAC基因野生型或不存在HRD的患者如何提高療效，也是我們面臨的一個挑戰(zhàn)。

隨著PARP抑制劑在國內(nèi)的普及應(yīng)用及檢測技術(shù)的發(fā)展，在不久的將來，國內(nèi)將會擁有一套較為成熟的同源重組缺陷檢測方法，更精準(zhǔn)，更具有同質(zhì)性。雖然PARP抑制劑療法對于存在BRAC基因突變的患者治療效果優(yōu)于BRAC基因野生型的患者，但應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到BRAC野生型患者可能會存在其他的突變，希望隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，我們可以及時發(fā)現(xiàn)其他治療靶點，進(jìn)一步提高卵巢癌患者的生存率，改善生存質(zhì)量。