INSURE研究解讀：吲哚布芬在卒中領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值

蒲善宇，潘岳松，王擁軍

吲哚布芬是一種可逆性環(huán)氧合酶-1（cyclooxygenase 1，COX-1）抑制劑，與阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑、替格瑞洛等抗血小板藥物相比，吲哚布芬可通過抑制血小板COX-1，減少血栓素合成，阻斷血小板聚集，并且其抗血小板作用可在停藥后24 h內(nèi)消退，所以其出血風(fēng)險(xiǎn)可能低于上述其他抗血小板藥物。最近發(fā)布的吲哚布芬對比阿司匹林治療急性缺血性卒中（indobufen versus aspirin in acute ischemic stroke，INSURE）研究未能證明吲哚布芬降低急性中重度缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的作用不劣于阿司匹林，這引起了臨床對該藥在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)方面應(yīng)用的疑慮[1]。事實(shí)上，每種抗血小板藥物均有其適應(yīng)證和不足，選擇適當(dāng)?shù)目寡“逅幬镄枰嬖u(píng)估患者情況。在部分患者群體中，吲哚布芬仍然可作為阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物的替代品，尤其是在易發(fā)生胃腸道反應(yīng)和出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者群體中。此外，吲哚布芬可能在某些特定的卒中亞組人群中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

1 INSURE研究及結(jié)果概述

INSURE研究的主要結(jié)果發(fā)表在2023年第6期Lancet Neurol上[1]。該研究對“吲哚布芬在降低中重度缺血性卒中患者90 d卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面不劣于阿司匹林”的假設(shè)進(jìn)行檢驗(yàn)，是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對照、非劣效性的多中心臨床試驗(yàn)，在中國的163個(gè)分中心進(jìn)行。INSURE研究是目前唯一比較吲哚布芬和阿司匹林用于卒中二級(jí)預(yù)防的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，其結(jié)果顯示，對于急性中重度缺血性卒中患者，沒有足夠的證據(jù)表明吲哚布芬在降低90 d卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面不劣于阿司匹林。研究數(shù)據(jù)分析顯示，吲哚布芬組的卒中事件復(fù)發(fā)率高于阿司匹林組，但吲哚布芬組中度或重度出血的風(fēng)險(xiǎn)有低于阿司匹林組的趨勢，不過這種趨勢未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往臨床研究提示，使用吲哚布芬治療缺血性心腦血管疾病，患者的胃腸道損傷和出血風(fēng)險(xiǎn)低于阿司匹林[2]。最近發(fā)表的冠狀動(dòng)脈藥物支架術(shù)后比較吲哚布芬與阿司匹林的隨機(jī)對照試驗(yàn)（a randomized controlled trial of indobufen versus aspirin aftercoronary drug-eluting stentimplantation，OPTION）表明，吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷相比，可顯著降低肌鈣蛋白陰性且接受冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架置入術(shù)患者的1年凈不良臨床事件[心血管死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中、明確的或可能的支架內(nèi)血栓或出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)（Bleeding Academic Research Consortium criteria，BARC）中的2型、3型和5型出血]風(fēng)險(xiǎn)，這一效果主要是由出血事件的減少驅(qū)動(dòng)的，而沒有缺血事件的增加[3]。上述研究結(jié)果表明，吲哚布芬可能具有更“溫和”的抗血小板作用，其出血風(fēng)險(xiǎn)更低，臨床應(yīng)用可能更安全。

2 常用抗血小板藥物的特點(diǎn)

抗血小板治療是缺血性卒中和TIA發(fā)作二級(jí)預(yù)防的重要策略，在臨床實(shí)踐中，選擇預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的抗血小板藥物是一個(gè)關(guān)鍵問題。事實(shí)上，阿司匹林、西洛他唑、氯吡格雷、吲哚布芬以及其他抗血小板藥物都有各自的特點(diǎn)和特定的臨床適應(yīng)證（表1）。

表1 常用抗血小板藥物的特點(diǎn)和應(yīng)用比較

每種抗血小板藥物都有其優(yōu)勢和劣勢，并適用于不同的臨床情況。阿司匹林是一種不可逆的COX-1抑制劑，是目前最常用的抗血小板藥物，用于輕度或嚴(yán)重卒中患者的二級(jí)預(yù)防。然而，部分患者可能存在阿司匹林抵抗[4]，還有部分患者存在阿司匹林相關(guān)胃腸道不耐受和出血的風(fēng)險(xiǎn)[5]。西洛他唑是一種磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，具有抗血小板、抗血栓形成和血管舒張作用。中國和日本的兩項(xiàng)研究證明西洛他唑用于亞洲人群卒中二級(jí)預(yù)防有效且安全[6-7]。不過，應(yīng)用西洛他唑時(shí)，患者頭痛、腹瀉、心悸、頭暈的發(fā)生率高于阿司匹林，這可能限制了西洛他唑在卒中二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用。氯吡格雷是一種ADP受體抑制劑，可單獨(dú)使用，也可作為與另一種抗血小板藥物（如阿司匹林）雙聯(lián)治療的一部分，用于治療輕度卒中或TIA患者。然而，對于CYP2C19、ABCB1和F2R變異基因攜帶者，氯吡格雷的療效受到基因多態(tài)性的影響[8-12]。對于這部分患者，可以考慮使用其他抗血小板藥物，如替格瑞洛或吲哚布芬。吲哚布芬是一種可逆性的COX-1抑制劑，其胃腸道反應(yīng)和出血風(fēng)險(xiǎn)較低，停藥后24 h內(nèi)患者的血小板功能即可恢復(fù)。目前吲哚布芬被建議作為高出血風(fēng)險(xiǎn)或高消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)卒中患者的抗血小板治療方案[12]。

3 INSURE研究的啟示

INSURE研究多個(gè)安全性終點(diǎn)的結(jié)果顯示，吲哚布芬的安全性有優(yōu)于阿司匹林的趨勢。主要安全性終點(diǎn)方面，組間差異雖未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但吲哚布芬組中根據(jù)鏈激酶和t-PA在冠狀動(dòng)脈閉塞全球應(yīng)用（global utilization of streptokinase and tissue plasminogen activator for occluded coronary arteries，GUSTO）研究定義的中重度出血發(fā)生率低于阿司匹林組；此外，吲哚布芬組90 d內(nèi)發(fā)生顱內(nèi)出血的比例低于阿司匹林組。次要安全終點(diǎn)方面，接受吲哚布芬治療的患者90 d和1年內(nèi)任何出血事件的發(fā)生率均低于阿司匹林治療的患者；吲哚布芬組的不良事件發(fā)生率低于阿司匹林組，兩組嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率相似，吲哚布芬組略低于阿司匹林組。盡管這些安全性終點(diǎn)的組間差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但這些結(jié)果都指向吲哚布芬的安全性更優(yōu)。

INSURE研究的結(jié)果在一定程度上引起了臨床醫(yī)師對使用吲哚布芬預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的關(guān)注。這是否意味著吲哚布芬暫時(shí)宣告退出卒中二級(jí)預(yù)防領(lǐng)域？顯然并非如此。首先，所有的隨機(jī)對照試驗(yàn)都會(huì)集中在一個(gè)特定的研究問題上，其結(jié)果不能被推廣到所有患者具體的臨床情況。INSURE研究的重點(diǎn)是比較在中重度卒中患者中吲哚布芬和阿司匹林的二級(jí)預(yù)防作用，排除了心源性卒中、較輕（NIHSS評(píng)分<4分）或較重（NIHSS評(píng)分>18分）卒中或接受過血栓切除術(shù)的患者。其次，INSURE研究是一項(xiàng)吲哚布芬和阿司匹林單一用藥的比較試驗(yàn)，其結(jié)果不能代表吲哚布芬加用其他抗血小板藥物聯(lián)合抗血小板策略的有效性和安全性。再次，吲哚布芬仍可作為高出血風(fēng)險(xiǎn)或消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)卒中患者的抗血小板治療選擇。部分患者存在阿司匹林抵抗，或有與阿司匹林相關(guān)的胃腸道不耐受和出血風(fēng)險(xiǎn)，或攜帶CYP2C19功能缺失等位基因而對氯吡格雷有耐藥性等問題。在這些情況下，吲哚布芬是一種替代藥物。最后，吲哚布芬可能在某些潛在的亞組患者中有不劣于阿司匹林的作用。INSURE研究的亞組分析結(jié)果顯示，吲哚布芬在女性、既往接受過抗血小板治療、發(fā)病至隨機(jī)化時(shí)間<24 h和NIHSS評(píng)分≥10分的亞組患者人群中有不劣于阿司匹林的趨勢[1]。

綜上所述，在選擇抗血小板藥物前需要進(jìn)行綜合、全面的患者評(píng)估，考慮患者的病史、癥狀、年齡、性別、遺傳因素和其他藥物治療等多種因素。根據(jù)不同患者的情況，結(jié)合不同藥物的適應(yīng)證、優(yōu)缺點(diǎn)、安全性、不良反應(yīng)以及經(jīng)濟(jì)成本等要素綜合考慮。盡管INSURE研究未能證實(shí)吲哚布芬在急性中重度卒中整體人群中的有效性非劣于阿司匹林，但吲哚布芬仍有其適用的卒中人群。考慮到吲哚布芬在安全性方面的潛在優(yōu)勢和亞組分析結(jié)果的陽性信號(hào)，未來的研究可以將重點(diǎn)放在探索吲哚布芬的適用亞組人群上。