視網膜動脈阻塞：“視網膜卒中”的認識與挑戰(zhàn)

逯青麗，吳松笛

視網膜動脈阻塞是急性無痛性單眼視力喪失的典型病因之一[1]，包括視網膜中央動脈阻塞（central retinal artery occlusion，CR AO）、視網膜分支動脈阻塞（br a nch retinal arteriolar occlusion，BRAO）和短暫性單眼視力喪失（transient monocular vision loss，TMVL）[1-2]。CRAO可導致突發(fā)性、災難性的單眼視力喪失；BRAO導致突發(fā)部分視野、視力喪失；TMVL，又稱一過性黑矇，是一種視網膜TIA[2]。視網膜動脈阻塞的發(fā)病機制和危險因素等與缺血性卒中相似，被視為“視網膜卒中”[1，3]。

“視網膜卒中”為醫(yī)學急癥之一，是一種特殊類型的缺血性卒中，其臨床管理目前仍存在高度的不確定性和爭議[4-5]。結合新近卒中診療進展，現對“視網膜卒中”的定義演變、就診科室、評估和治療等方面進行綜述，以期為全面認識和系統(tǒng)化管理“視網膜卒中”提供依據。

1 定義演變

1.1 短暫性腦缺血發(fā)作 2002年，美國TIA工作組將TIA定義為“由于局部腦或視網膜缺血引起的短暫性神經功能缺損發(fā)作，典型臨床癥狀持續(xù)不超過1 h，且在影像學上無急性缺血性卒中證據”[6]。該定義標準不僅明確了癥狀持續(xù)時間，而且首次將視網膜缺血作為TIA的臨床表現之一，即TMVL為TIA的特殊類型。2009年，美國心臟學會（American Heart Association，AHA）和美國卒中學會（American Stroke Association，ASA）對TIA進行重新定義——腦、脊髓或視網膜局灶性缺血所致的、不伴急性梗死的短暫性神經功能障礙[7]。該定義不再考慮癥狀持續(xù)時間，而是將有無神經性影像學梗死灶作為鑒別TIA或缺血性卒中的唯一證據，但如何準確判斷視網膜組織的功能障礙，這一定義并未明確。

1.2 缺血性卒中 2013年，AHA/ASA對缺血性卒中進行重新定義——局灶性腦、脊髓或視網膜梗死導致的神經功能障礙發(fā)作[4]。這是國際上首次將視網膜病變納入缺血性卒中概念中，提示卒中領域及專家開始重視“視網膜卒中”的診治，不再將其僅視為中樞神經系統(tǒng)附屬器官局部病變，而是將其視為缺血性卒中的一種特殊類型，這為之后的臨床診療、研究等奠定了認識基礎。

2021年，AHA發(fā)布了CRAO的管理聲明，繼續(xù)沿用了2013年AHA/ASA的缺血性卒中定義，并進一步對CRAO和BRAO等進行了詳細定義[8]。其中，CRAO是指視網膜中央動脈因血栓栓塞或血管痙攣導致血流中斷，伴有/不伴有視網膜缺血事件；BRAO是指因血栓栓塞或血管痙攣導致流經視網膜動脈分支的血流中斷，伴有/不伴有視網膜缺血事件；視網膜TIA為短暫的無痛性單眼視力喪失，且無殘余的視力喪失。

2 就診科室

《中國卒中報告2019》報道，我國卒中患病率和年齡標化后的患病率分別為1596.0/100 000和1114.8/100 000，且隨年齡增長而增加，在≥50歲人群中更為顯著[9]。研究顯示，我國缺血性卒中患者入院途徑主要為門診（53.9%），急診、其他途徑和轉院分別占32.9%、12.2%和1.0%[9]。近年來，隨著我國卒中中心的建設和發(fā)展，卒中診治綠色通道流程逐漸優(yōu)化，卒中單元也逐漸成為患者診治主體。

CRAO的發(fā)病率為（1～2）/100 000，占眼科門診就診人數的1/10 000，其發(fā)病率亦隨年齡增長而增加，在>80歲的患者人群中可高達10/100 000[10]。2013年AHA/ASA和2016年美國眼科學會均建議，急性、癥狀性視網膜動脈阻塞患者應立即轉至就近經過認證的卒中中心，考慮進行急性干預[4，11]。Youn等[12]對美國45家醫(yī)療機構進行問卷調查，結果顯示：65%的診療中心會例行將CRAO患者轉至普通急診科進行評估，7%的轉至眼科急診中心，28%的則選擇在門診診療；患者的診治醫(yī)師主要為眼科醫(yī)師（44%）、神經科醫(yī)師（27%）或神經眼科醫(yī)師（4%），另外24%的患者由神經科醫(yī)師和眼科醫(yī)師共同診治。Hoyer等[5]的德國單中心研究報道，CRAO患者首診科室主要為眼科（82.2%），其次為神經科（14.9%）。我國CRAO患者就診科室更為單一，眼科幾乎為所有患者首選[13-14]。這提示不同國家和地區(qū)CRAO患者就診方式多樣，但絕大多數患者依然會選擇眼科作為首診科室。可能原因：①公眾對“視網膜卒中”的認識還有待提高；②急性無痛性單眼視力喪失在大部分卒中院前篩查工具中未涉及，急診醫(yī)師對確診CRAO缺乏信心[5]；③交叉學科專業(yè)人員缺乏，如我國神經眼科門診開診率較低，特別是血管神經眼科醫(yī)師匱乏，多學科協(xié)作機制有待完善[15]。

不同的專業(yè)背景對“視網膜卒中”的臨床管理差異較大[5，12]。如眼科醫(yī)師通常僅認為其是眼的局部病變，除可能忽視系統(tǒng)性疾病等病因篩查外，還較少使用溶栓藥物和血管內治療，多選擇門診評估和傳統(tǒng)治療方案。神經科醫(yī)師重視卒中相關危險因素的篩查、防治，應用卒中理念管理“視網膜卒中”，但對眼底進行檢查和判斷的知識有限，通常需要眼科醫(yī)師協(xié)助[15-16]。神經眼科（特別是血管神經眼科）被認為是一種多學科綜合治療模式下的相關資源整合[15]，可有效節(jié)約醫(yī)療資源、提高患者診治效率以及合理規(guī)劃患者隨訪和評估等，為“視網膜卒中”的系統(tǒng)性管理提供了診療方向。

3 識別和評估

3.1 院前識別 院前迅速識別疑似卒中患者是其能盡快被送至醫(yī)院救治的關鍵。我國自《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》始就將“一側或雙眼視力喪失或模糊”作為卒中患者識別癥狀之一[17]。此后，《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[18]和《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[19]中延續(xù)使用該癥狀進行院前評估。

為幫助公眾能夠盡快識別急性卒中患者，國際上較為通用的篩查量表包括辛辛那提院前卒中量表（Cincinnati prehospital stroke scale，CPSS）[20]、洛杉磯院前卒中篩查量表（Los Angeles prehospital stroke screen，LAPSS）[21]、FAST（face，arm，speech，time）原則[22]和卒中120[23]等。但以上方法均未涵蓋視覺癥狀。2017年，BE–FAST原則中將平衡或協(xié)調（balance，B）功能的喪失和視覺癥狀（視力喪失、復視）（eye，E）納入卒中院前評估，可識別95%的缺血性卒中患者[24]。2021年，世界卒中日的主題是“警惕卒中癥狀，盡早識別救治”，活動之一就是宣傳BE–FAST原則作為卒中識別的主要工具。

3.2 院內評估 急診、門診或院內臨床醫(yī)師通常采用神經功能缺損量表對急性缺血性卒中患者的神經功能缺損嚴重程度進行評估，以便很好地分診和進行急性期診療決策[25]。常用量表包括NIHSS[25]、斯堪的納維亞卒中量表（Scandinavian stroke scale，SSS）[26]和歐洲卒中量表（European stroke scale，ESS）[27]等。以上量表均著重于評估顱腦組織卒中后引起的神經功能缺損，雖有涉及患者眼部癥狀的評估，但傾向性不一，且均無視力喪失的相關評估。

典型的CRAO表現為突發(fā)的無痛性單眼視力或周圍視覺喪失，>80%的患者最初視力表現為數指或更差[8]。因此，“視網膜卒中”患者除完善卒中評估流程外，應盡快由經驗豐富的眼科/神經眼科醫(yī)師評估以下內容：最佳矯正視力、眼壓、相對性傳入性瞳孔障礙、裂隙燈顯微鏡檢查、眼底鏡檢查和雙眼黃斑光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）等。

3.3 預后評估 卒中顯著增加患者致殘率和死亡率[19]。為對卒中患者殘疾程度和日常生活的影響程度進行量化、分級，臨床實踐中也制定了一系列評估量表，其中mRS和Barthel指數（Barthel index，BI）最為常用[25]。但以上兩種評估方法主要評估患側肢體功能和日常生活能力，并未涉及患者視力恢復程度和影響。

研究顯示，不可矯正的單眼視力喪失與患者安全問題和生活質量下降相關，可能導致更為嚴重的后果，如骨折或死亡等，同時也顯著增加家庭和社會負擔[28]。目前國際上多采用最小分辨角的對數視力（logarithm of the minimum angle of resolution，logMAR）視力表評測患者最佳矯正視力。但CRAO患者的視力自行恢復性較差，僅有17.7%可恢復至功能性視覺（視力從20/200或更差恢復至20/100或更好）[29]。故更為全面的視功能評估和準確的涵蓋疾病對“視網膜卒中”患者日常生活能力的預后評估還需完善。

4 檢查評估

隨著影像學技術的發(fā)展和高準確性的診療需求的增長，CT/MRI已成為確診急性卒中的常用檢查方法[4，30]。DWI中組織彌散受限可作為急性缺血性卒中的“金標準”征象，結合臨床癥狀，其敏感性和特異性可達95%以上[4]。平掃CT在大多數情況下可提供必要的診斷和鑒別信息，能夠決定急性期治療方案[30]。故平掃CT已被卒中診療指南推薦作為篩查急性卒中的首選檢查方法[19，30-31]。

為排除非視網膜動脈疾病或明確急性視網膜缺血事件，患者發(fā)病后需立即行眼部檢查。入院后應盡快由經驗豐富的眼科/神經眼科醫(yī)師評估患者的視力和眼底。典型的CRAO眼底表現為視網膜水腫、“櫻桃紅斑”、視網膜動脈節(jié)段性血流緩慢和正常視盤；OCT可迅速檢測到視網膜水腫；熒光素眼底血管造影顯示視網膜延遲或無灌注等[8]。但“視網膜卒中”患者的共病率較高，如多發(fā)顱腦小梗死灶合并率可達31%[1，8]。另外，CRAO患者中有27%～76.4%可發(fā)現急性腦梗死灶，TMVL患者中有11.8%～30.8%可發(fā)現急性腦梗死灶[1]。因此，AHA建議急診科對CRAO進行溶栓治療的檢查順序應為：首先立即進行眼科檢查，后同時進行結構化神經功能評估（應用NIHSS評分進行計算）和平掃CT檢查[8]。

5 治療

5.1 靜脈溶栓 靜脈溶栓是目前國際上急性缺血性卒中恢復血流的主要措施，常用藥物包括尿激酶、阿替普酶和替奈普酶等[19，30-31]。但靜脈溶栓有嚴格的“時間窗”，如rt–PA可有效挽救半暗帶組織的“時間窗”為發(fā)病4.5 h內，尿激酶的“時間窗”為發(fā)病6 h內[19]。隨著多模影像（如CTP、PWI等）的廣泛應用，“組織窗”已作為治療選擇的重要依據之一，靜脈溶栓“時間窗”不再是絕對的，甚至可擴大至發(fā)病5～11 h[32]。其中，發(fā)病后4.5～9 h內完成多模影像檢查的急性缺血性卒中患者可進行靜脈溶栓治療已被《2021歐洲卒中組織急性缺血性卒中靜脈溶栓指南》所推薦[31]。隨著未來多模影像檢查的廣泛應用，靜脈溶栓的“發(fā)病時間窗”將更多地被準確評估后的“組織時間窗”取代。

自20世紀60年代以來，靜脈溶栓已被作為CRAO的經驗性治療，但并無標準治療方案，大多數臨床醫(yī)師多根據已建立的卒中方案來使用[33]。溶栓藥物包括尿激酶、鏈激酶和阿替普酶等，效果差強人意[29，34]。動物實驗表明，如視網膜組織缺血時間≥240 min，即可發(fā)生不可逆性損傷[35]。臨床實踐中雖嘗試在多個時間點對CRAO患者進行靜脈溶栓，但并非所有患者能夠獲益[36]。Schrag等[29]對CRAO患者靜脈溶栓治療文獻進行meta分析，結果顯示，癥狀出現4.5 h內予以靜脈溶栓治療的功能視覺恢復率顯著高于自然病程（50%vs. 17.7%），而保守治療[如眼部按摩、前房穿刺和（或）血液稀釋等]可能是無益的。Dumitrascu等[36]研究結果顯示，靜脈溶栓治療時間對CRAO患者的視力恢復有顯著影響，如在癥狀出現后4.5 h內予以靜脈溶栓治療，約有50%的患者視力可恢復，且視力恢復率約是保守治療的3倍，而4.5 h后靜脈溶栓患者的視力恢復率與自然病程無顯著差異。在該研究中，并未發(fā)現溶栓藥物相關大出血現象。Mac Grory等[37]研究也證實癥狀出現4.5 h內予以靜脈溶栓治療，CRAO患者的視力恢復率較未予靜脈溶栓患者高（43.8%vs. 13.1%），線性回歸分析顯示，靜脈溶栓治療時間越早，患者視力恢復率越高。這提示癥狀出現4.5 h內，靜脈溶栓治療可顯著改善CRAO患者的視力。然而，在臨床實踐中大多數患者就診時已超過4.5 h、溶栓藥物價格昂貴（尤其是阿替普酶）以及非卒中醫(yī)師對藥物不良反應的擔憂等嚴重限制靜脈溶栓的臨床應用。在我國，溶栓藥物更傾向于應用“時間窗”相對較寬的尿激酶，患者視力也能得到一定程度的恢復[14]。

視網膜組織是否與缺血性卒中一樣也存在“組織窗”呢？目前已有研究應用OCT對視網膜組織進行了初步研究[38-39]。Ochakovski等[38]應用OCT評估豬和CRAO患者視網膜厚度的時間變化，結果顯示，豬的視網膜水腫進展速度為25.32 μm/h，CRAO患者的視網膜水腫與缺血時間呈正相關性，估計進展速度為10.02 μm/h。Wenzel等[39]應用OCT評估不同時間段CRAO患者的視網膜相對厚度，結果顯示，視網膜相對厚度在缺血發(fā)生后的前4.5 h內呈近線性增長，在10～20 h逐漸趨于平緩；應用OCT評估CRAO視網膜厚度區(qū)分缺血發(fā)生時間是在4.5 h內還是在4.5 h后的敏感性為100.0%，特異性為94.3%。OCT檢查是否可作為評估視網膜“組織窗”的方法值得期待。

5.2 動脈溶栓 急性缺血性卒中血管內介入治療包括血管內機械取栓、動脈溶栓和血管成形術等[19]。近年來，隨著血管內介入治療工具更新、技術成熟和普及以及動脈溶栓獲益與風險比低，動脈溶栓已不作為血管內介入治療的一線治療方案，而僅作為其他治療措施的補救治療方法之一[19]。

眼動脈溶栓為改善CRAO患者視力的可行方法之一[40]。通過股動脈置鞘將動脈導管置入頸內動脈，然后在眼動脈近端進行溶栓，可以顯著增加局部藥物濃度和減少全身并發(fā)癥風險[8，40]。Page等[41]對CRAO患者動脈溶栓治療文獻進行meta分析，結果顯示，接受動脈溶栓治療的CRAO患者視力改善率顯著高于保守治療患者（50.4%vs. 31.8%）。Page等[42]研究報道，動脈溶栓治療CRAO患者的中位logMAR可改善-0.400。Ko等[43]研究結果也證實了動脈溶栓治療的有效性（CRAO患者視力改善率為70.45%）。王潤生等[44]對12例CRAO患者進行超選眼動脈及選擇性頸內動脈溶栓治療，總有效率可達83.4%。但動脈溶栓的藥物類型、劑量、持續(xù)時間和視力改善標準等在不同研究中各異，尚無統(tǒng)一標準，故可能造成治療效果偏倚[41]。目前眼動脈溶栓治療還未被認為是CRAO的標準治療方法，但美國超過50%的醫(yī)療中心都已在實施該項治療[40]。有學者對眼動脈溶栓的并發(fā)癥和流程表示擔憂，如動脈溶栓的局部血管并發(fā)癥（如動脈夾層、血管痙攣及栓子脫落）、合并嚴重狹窄或閉塞的頸內動脈手術路徑選擇、即叫即到的神經介入團隊以及隨時待用的介入導管室等[8，40]。后期臨床實踐中還需注重團隊組織和協(xié)調、流程優(yōu)化以及操作個體化。

5.3 抗血小板治療 CRAO患者靜脈溶栓、動脈溶栓治療后尚無明確的續(xù)慣治療方案[8]。抗血小板治療是動脈粥樣硬化性疾病的基本治療策略[19]。“視網膜卒中”患者雖有明確的神經功能缺損，但按照目前現行的NIHSS評分標準計分為0分，故在治療中可參照輕型卒中（NIHSS評分≤3分）治療方案，如可在予以靜脈溶栓24 h后重視抗血小板藥物治療的啟動[8，19]。但目前抗血小板治療在“視網膜卒中”患者中的早期應用尚未有相關研究報道。

血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體是血小板聚集、血栓形成的最終共同通路，其拮抗劑可以特異且快速抑制血小板聚集，國內最常應用的藥物為替羅非班[45]。目前替羅非班已被廣泛應用于動脈粥樣硬化性腦血管病相關診療中，如穿支動脈病變引起的預警綜合征等[45]。基于與顱內血管結構的相似性，“視網膜卒中”患者能否從替羅非班治療中獲益目前尚缺乏相關應用報道，未來還需開展相關臨床研究進行觀察。

6 二級預防

“視網膜卒中”顯著增加全身血管疾病的發(fā)生風險。Mir等[16]研究報道，CRAO患者住院期間卒中、急性心肌梗死的發(fā)生率分別為12.9%和3.7%。Rudkin等[46]研究報道，CRAO患者的眼部新生血管、新生血管青光眼的發(fā)生率分別為18.2%和15.2%，其中“視網膜卒中”至新生血管形成的時間平均為8.5周。

針對“視網膜卒中”病因的二級預防，需多學科進行評估。如眼科隨訪包括優(yōu)化殘余視力、評估系統(tǒng)性視功能、監(jiān)測新生血管相關并發(fā)癥和保護對側眼健康。神經（眼）科醫(yī)師同時確定患者發(fā)病原因，啟動規(guī)范的“視網膜卒中”二級預防策略（包括重視和控制患者的危險因素，健康生活方式宣教等）[8]。

本文針對“視網膜卒中”的定義、就診科室、識別和評估、檢查、治療和二級預防進行了綜述，為了解和診治“視網膜卒中”提供了較為全面的內容。目前“視網膜卒中”的最佳臨床管理基本上是就診中心根據具體情況而定的，但都應包括神經（眼）科醫(yī)師評估[1]。在缺血性卒中診療精準化的背景下，未來隨著公眾意識水平提高、多學科協(xié)作加強、神經眼科門診普及和各診療中心診治例數增多，“視網膜卒中”的評估方法、治療手段以及臨床研究將逐漸變得豐富多樣，診療流程也將逐漸優(yōu)化，從而為個體化診療提供充分依據。

【點睛】視網膜動脈阻塞被視為“視網膜卒中”，盡管其發(fā)病機制和危險因素與缺血性卒中相似，但由于處于學科交叉之間，目前其臨床診療仍存在較多不確定性和挑戰(zhàn)。