血清CA125、CD147、HSP40與上皮性卵巢癌患者臨床病理特征及術后復發的關系研究*

鄭春梅,向慧敏,李 筱,王思繁,饒琴琴

陜西省漢中市中心醫院精準醫學診斷中心,陜西漢中 723000

卵巢癌是女性生殖系統常見的惡性腫瘤,其發病率約占女性惡性腫瘤的2.5%,上皮性卵巢癌(EOC)是卵巢癌最常見的類型,其致死率較高[1]。近年來臨床上對EOC的治療有了較大進展,多數患者可以通過治療獲得臨床緩解,但有超過70%的患者腫瘤可在術后復發,并影響患者預后[2]。如能在早期對EOC的臨床病理特征及復發情況進行判斷,對指導患者個性化治療、改善患者預后具有重要意義。EOC篩查的主要方法包括婦科檢查、B超和CT,其中婦科檢查對醫生的經驗要求較高,且對于疾病早期可能存在漏診的可能,B超和CT等屬于影像學檢查方法,往往在疾病早期無法發現病變[3]。血清學指標具有采集方便、可反復操作、動態觀察的優點,已成為臨床輔助診斷的重要方法。故探討與EOC復發密切相關的標志物對于指導其治療具有重要意義。糖類抗原125(CA125)是臨床上最為常用的腫瘤標志物之一,已被應用于部分EOC的診斷中[4],但是否與EOC復發相關仍不明確。細胞外基質金屬蛋白誘導子(CD147)是一種廣泛存在于機體各組織器官細胞膜表面的糖蛋白,與腫瘤增殖、侵襲、轉移有密切關系[5]。熱休克蛋白40(HSP40)是熱休克蛋白家族成員之一,近年來研究發現,HSP40與腫瘤的發生、發展密切相關,可能與EOC的復發有密切關系[6]。鑒于此,本研究探討血清CA125、CD147、HSP40與EOC患者臨床病理特征及術后復發的關系,旨在為早期EOC患者術后復發的診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年5月至2018年12月于本院接受全子宮和雙側附件切除術治療的EOC患者68例作為卵巢癌組。納入標準:(1)所有患者均為初診患者,接受全子宮和雙側附件切除術治療,標本經病理學檢查確診為EOC[7];(2)患者臨床資料及病理診斷結果完整;(3)術前未進行放療、化療及免疫治療。排除標準:(1)同時患有其他惡性腫瘤;(2)入院時已發生遠處轉移,不符合手術治療指征;(3)近6個月內有炎癥性疾病及感染性疾病;(4)合并其他子宮、輸卵管疾病;(5)長期應用激素類藥物。卵巢癌組患者年齡48～73歲,平均(55.87±7.28)歲;絕經42例;腫瘤最大徑:≤3 cm 24例,>3 cm 44例;病理類型:漿液性癌41例、黏液性癌27例;組織學分化:中高分化46例,低分化22例;國際婦產科聯盟(FIGO)分期:Ⅰ期17例,Ⅱ期22例,Ⅲ期29例;有淋巴結轉移26例;淋巴結清掃32例。選取同期于本院診治的72例卵巢上皮良性腫瘤患者作為卵巢良性腫瘤組。排除標準:(1)合并其他惡性腫瘤;(2)近6個月內有炎癥性疾病及感染性疾病;(3)合并其他子宮、輸卵管疾病;(4)長期應用激素藥物。卵巢良性腫瘤組年齡45～72歲,平均(54.56±8.12)歲。選取同期卵巢體檢健康女性60例作為對照組,年齡45～76歲,平均(55.97±8.45)歲。對照組近6個月內均無炎癥性疾病及感染性疾病。3組研究對象年齡比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

本研究經漢中市中心醫院醫學倫理委員會批準。所有患者對本研究知情同意且簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1血清CA125、CD147、HSP40水平的檢測 卵巢良性腫瘤組、卵巢癌組患者于手術前日采集空腹外周靜脈血5 mL,對照組在體檢時采集空腹外周靜脈血5 mL,均經3 000 r/min離心10 min,離心半徑12 cm,分離血清。應用酶聯免疫吸附試驗檢測血清CA125、CD147、HSP40水平,試劑盒購自杭州百替生物技術有限公司。

1.2.2術后隨訪 EOC患者術后通過電話或門診復查隨訪3年。每3個月隨訪一次,隨訪中應及時了解患者疾病進展,如腫瘤復發經過評估給予再次手術或放、化療等,所有治療符合倫理學要求,隨訪期間當患者復發、死亡或隨訪時間截止則隨訪結束。

2 結 果

2.1卵巢癌組、卵巢良性腫瘤組與對照組血清CA125、CD147、HSP40水平比較 卵巢癌組血清CA125、CD147、HSP40水平明顯高于卵巢良性腫瘤組與對照組(P<0.05);卵巢良性腫瘤組與對照組血清CA125、CD147、HSP40水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 卵巢癌組、卵巢良性腫瘤組與對照組血清CA125、CD147、HSP40水平比較

2.2不同臨床病理特征的EOC患者血清CA125、CD147、HSP40水平比較 組織學低分化、FIGO分期Ⅲ期、有淋巴結轉移以及未進行淋巴結清掃的EOC患者血清CA125、CD147、HSP40水平顯著高于組織學中高分化、FIGO分期Ⅰ～Ⅱ期、無淋巴結轉移以及進行淋巴結清掃的EOC患者(P<0.05)。不同年齡、絕經情況、腫瘤最大徑、病理類型的EOC患者血清CA125、CD147、HSP40水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同臨床病理特征的EOC患者血清CA125、CD147、HSP40水平比較

2.3復發組與未復發組血清CA125、CD147、HSP40水平比較 68例EOC患者隨訪3年,失訪6例,予以剔除,失訪率8.82%。根據EOC患者術后是否復發分為復發組25例,未復發組37例。復發組血清CA125、CD147、HSP40水平明顯高于未復發組(P<0.05)。見表3。

表3 復發組與未復發組血清CA125、CD147、HSP40水平比較

2.4EOC患者術后復發組與未復發組的臨床資料比較 血清CA125、CD147、HSP40以完成隨訪的EOC患者的均值進行分層分析。兩組臨床資料分析顯示:復發組組織學低分化、FIGO分期Ⅲ期、有淋巴結轉移、血清CA125≥234.83 ng/mL、CD147≥127.41 pg/mL、HSP40≥253.59 ng/L的比例顯著高于未復發組(P<0.05),淋巴結清掃的比例顯著低于未復發組(P<0.05);兩組年齡≥60歲、絕經、腫瘤最大徑>3 cm、不同病理類型的比例比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 EOC患者術后復發組與未復發組的臨床資料比較[n(%)]

2.5多因素Logistic回歸分析EOC患者術后復發的影響因素 回歸設計: 建立非條件Logistic回歸模型,以本研究資料為樣本,以EOC患者術后復發情況為因變量,以表3和表4中P<0.10的指標/因素為自變量。各變量賦值參見表5。 回歸過程采用逐步后退法進行自變量的選擇和剔除,設定α剔除=0.10,α入選=0.05。

表5 多因素Logistic回歸分析變量賦值

回歸分析結果顯示:組織學低分化、FIGO分期Ⅲ期、有淋巴結轉移、血清CA125≥234.83 ng/mL、血清CD147≥127.41 pg/mL、血清HSP40≥253.59 ng/L是EOC患者術后復發的危險因素(P<0.05),進行淋巴結清掃是EOC患者術后復發的保護因素(P<0.05)。見表6。

表6 多因素Logistic回歸分析EOC患者術后復發的影響因素

3 討 論

卵巢癌是目前婦科惡性腫瘤中第二大致死性腫瘤,患者5年生存率為26%～42%[8]。盡管近年來對于卵巢癌的治療方法不斷增多,治療技術不斷提高,但仍有部分患者接受治療后腫瘤復發,甚至導致患者死亡[9]。EOC是卵巢癌常見類型,也是一種異質性很強的惡性腫瘤。有研究表明,接受相同治療方案的EOC患者術后復發情況和預后情況有一定差異[10],因此,早期對EOC患者復發情況進行判斷對開展EOC分層治療和個性化治療具有重要的臨床意義。目前研究表明,惡性腫瘤細胞可以產生異常的物質包括轉錄因子、蛋白、炎癥因子或異常抗原等,這些異常物質可以進入血液中,進而引起血液中異常物質水平升高,而通過檢測這些血清標志物可以反映惡性腫瘤的臨床病理特征及復發情況[11]。

本研究對EOC患者、卵巢上皮良性腫瘤患者及同期體檢健康女性血清CA125、CD147、HSP40水平進行了比較,結果顯示,EOC患者血清CA125、CD147、HSP40水平升高。其中,CA125是一種糖蛋白,在胚胎發育期機體卵巢上皮會表達CA125,并隨著卵巢上皮的分化程度升高其表達水平會逐漸降低,當機體發生炎癥性疾病或腫瘤性疾病時,血清CA125水平會升高[12]。已有報道顯示,子宮內膜癌[13]、乳腺癌[14]、腸癌[15]患者會出現血清CA125水平升高,CA125可以用于上述疾病的輔助診斷、療效評估。但對血清CA125與EOC病理特征及預后情況的關系研究較少。CD147是一種跨膜蛋白,屬于免疫超家族成員,其編碼基因位于19p13.3上[16]。有研究報道,CD147是一種多功能的誘導因子,可以誘導內皮細胞、成纖維細胞產生基質金屬蛋白酶,對細胞外基質進行降解,從而促進腫瘤細胞的侵襲和轉移[17]。近年來研究發現HSP40與惡性腫瘤的發生、發展也有密切關系,HSP40可以通過抑制細胞線粒體的凋亡通路,從而抑制腫瘤細胞凋亡[18]。有研究表明,作為一種分子伴侶,HSP40高表達往往意味著細胞內發生蛋白質的錯誤折疊與聚集,可能存在細胞的異常增殖[19]。

本研究結果提示血清CA125、CD147、HSP40可能參與了EOC的發生與發展。分析其原因可能是在EOC發生、發展中,卵巢上皮細胞惡變,其分化被阻斷,導致血清CA125水平升高[4],因此組織學低分化、FIGO分期Ⅲ期、有淋巴結轉移的患者血清CA125水平升高。CD147水平升高的原因可能是在腫瘤細胞的侵襲和轉移中會導致CD147水平升高,并誘導內皮細胞、成纖維細胞產生基質金屬蛋白酶,對細胞外基質進行降解[20]。HSP40水平升高則可能是由于腫瘤細胞在發展過程中不斷發生蛋白質的錯誤折疊與聚集所致[21]。

進一步研究結果顯示,組織學低分化、FIGO分期Ⅲ期、有淋巴結轉移、血清CA125≥234.83 ng/mL、血清CD147≥127.41 pg/mL、血清HSP40≥253.59 ng/L是EOC患者術后復發的危險因素。分析可能與以下原因有關:組織學低分化意味著腫瘤細胞惡性程度較高,增殖速度較快,患者可能在早期出現轉移[22]。FIGO分期是反映EOC嚴重程度的重要指標,分期越高表明腫瘤擴散范圍更廣,治療難度也越大,因此復發率也較高[23]。存在淋巴結轉移的EOC患者經過治療發生復發的危險性增加[24]。血清CA125、CD147、HSP40水平升高意味著EOC患者更容易發生復發,也提示臨床上可以通過對EOC患者血清CA125、CD147、HSP40水平進行檢測為EOC的治療和預后判斷提供輔助參考。臨床上對于接受手術治療的EOC患者,如血清CA125、CD147、HSP40水平持續升高,應予以重視,并制訂合理的治療方案,預防EOC術后復發。對于存在復發高危因素的患者也可以定期檢測血清CA125、CD147、HSP40水平,以早期發現疾病進展,給予有效治療,提高患者生存質量。相較于婦科檢查、B超和CT等EOC篩查方法,血清CA125、CD147、HSP40檢測具有標本采集更加方便,可反復操作、動態觀察的優點,更適合基層推廣。但同時值得注意的是,由于血清CA125、CD147、HSP40檢測方法較多,因此對于血清CA125、CD147、HSP40的參考值有待于未來大規模的試驗研究,不同檢測方法的臨界值也存在一定差異,也有待于未來檢測質控的進一步規范。本研究結果顯示,進行淋巴結清掃是EOC患者術后復發的保護因素,表明淋巴結清掃能夠避免EOC術后復發,分析其原因可能是EOC最常見的轉移方式是淋巴結轉移,如術中不進行淋巴結清掃可能會有轉移淋巴結的殘留,進而引起腫瘤復發[25]。

綜上所述,發生腫瘤復發的EOC患者血清CA125、CD147、HSP40水平升高,組織學低分化、FIGO分期Ⅲ期、有淋巴結轉移、血清CA125≥234.83 ng/mL、血清CD147≥127.41 pg/mL、血清HSP40≥253.59 ng/L是EOC患者術后復發的危險因素,進行淋巴結清掃是EOC患者術后復發的保護因素。檢測血清CA125、CD147、HSP40水平有助于EOC術后復發的診斷。