早期2型糖尿病腎病患者骨代謝指標與血糖波動的關系

張萁 李俊 李青菊

【摘要】 目的：探討早期2型糖尿病腎病（T2DN）患者骨代謝指標與血糖波動的關系。方法：選取2021年2月-2022年5月在鄭州大學第二附屬醫院內分泌科住院的198例早期T2DN患者。根據平均血糖波動幅度（MAGE）分組，MAGE<3.9 mmol/L進入血糖波動正常組（n=107），MAGE≥3.9 mmol/L進入血糖波動異常組（n=91）。對比兩組一般資料、實驗室指標、骨代謝相關指標{甲狀旁腺激素（PTH）、Ⅰ型膠原氨基端延長肽（PⅠNP）、Ⅰ型膠原羥基端肽β降解產物（β-CTX）、骨鈣素（OCN）、25-羥維生素D[25（OH）D]}及骨密度（bone mineral density，BMD），并分析骨代謝指標與血糖的關系。結果：兩組年齡、糖尿病病程、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、空腹C肽（fasting c-peptide，F-CP）、BMD、PTH、PⅠNP、β-CTX、25（OH）D比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；相關分析顯示，F-CP、PⅠNP、25（OH）D與MAGE均呈負相關，HbA1c、β-CTX與MAGE均呈正相關（P<0.05）；多元線性回歸分析結果顯示，HbA1c、PⅠNP和25（OH）D是MAGE的影響因素（P<0.05）。結論：血糖波動異常的骨形成減少，骨吸收加快，應加強血糖管理，早期篩查骨代謝指標以早期防治T2DN合并骨質疏松癥。

【關鍵詞】 2型糖尿病腎病 血糖波動 骨轉換標志物 骨代謝

Relationship between Bone Metabolism Indexes and Blood Glucose Fluctuation in Patients with Early Type 2 Diabetes Nephropathy/ZHANG Qi， LI Jun， LI Qingju. //Medical Innovation of China， 2023， 20（11）： -121

[Abstract] Objective： To investigate the relationship between bone metabolism indexes and blood glucose fluctuation in patients with early type 2 diabetes nephropathy （T2DN）. Method： A total of 198 patients with early T2DN who were hospitalized in the Department of Endocrinology， the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University from February 2021 to May 2022 were selected. According to the mean amplitude of glycemic excursions （MAGE）， MAGE <3.9 mmol/L entered the normal blood glucose fluctuation group （n=107） and MAGE ≥3.9 mmol/L

entered the abnormal blood glucose fluctuation group （n=91）. The general data， laboratory indexes， bone metabolism related indexes {parathyroid hormone （PTH）， procollagen type Ⅰ N-terminal propeptide （PⅠNP）， β-degradation products carboxyterminal telopeptide of type Ⅰ collagen （β-CTX）， osteocalcin （OCN）， 25-hydroxy vitamin D [25（OH）D]}

and bone mineral density （BMD）， and the relationship between bone metabolism indexes and blood glucose were analyzed. Result： There were significant differences in age， course of diabetes， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， fasting C-peptide （F-CP）， BMD， PTH， PⅠNP， β-CTX and 25（OH）D between the two groups （P<0.05）. Correlation analysis showed that F-CP， PⅠNP and 25（OH）D were negatively correlated with MAGE， while HbA1c and β-CTX were positively correlated with MAGE （P<0.05）. Multiple linear regression analysis showed that HbA1c， PⅠNP and 25（OH）D were the influencing factors of MAGE （P<0.05）. Conclusion： In the abnormal blood glucose fluctuation， bone formation decreased and bone resorption accelerated. Therefore， blood glucose management should be strengthened and bone metabolism indexes should be screened early to prevent T2DN complicated with osteoporosis.

[Key words] T2DN Blood glucose fluctuation Bone turnover markers Bone metabolism

First-author's address： The Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450014， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.11.028

隨著我國人口老齡化進程的加速，增齡相關性疾病2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）和骨質疏松癥的患病率呈逐年上升趨勢。2型糖尿病腎病（type 2 diabetes nephropathy，T2DN）是糖尿病最常見的微血管并發癥之一。既往研究報告顯示，糖尿病是導致骨質疏松性骨折的重要危險因素之一[1]，T2DM患者骨質疏松性骨折的風險增加了1.4倍，40%～66%的糖尿病患者合并骨質疏松癥[2-3]，故糖尿病性骨質疏松癥被普遍認為是糖尿病血糖異常在骨骼系統的嚴重并發癥，患者常伴隨骨組織微結構改變、骨礦物質代謝異常、骨骼脆性增加和骨密度（bone mineral density，BMD）降低[4]。血糖控制不良包括慢性持續性高血糖與波動性高血糖，均會導致糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變等慢性并發癥發生風險增加[5]。國際糖尿病聯盟發布的指南中指出波動性高血糖造成的危害遠大于慢性持續性高血糖，且血糖波動幅度越大，慢性并發癥的發病率越高[6]。血糖波動作為糖尿病慢性并發癥獨立的預測因子已得到廣泛認可[7]，它通過氧化應激、慢性炎癥、免疫失衡等多種機制破壞骨組織、影響骨代謝、加劇骨質疏松的程度[8-9]。骨轉換標志物作為骨質疏松早期出現的敏感指標，早期監測對T2DN合并骨質疏松癥的預防、治療有著重要意義，因此探索骨轉換標志物相關的危險因素是非常重要的。同時，其與糖尿病腎病患者血糖波動的相關性國內外研究尚不充足，因此針對二者之間的進一步研究十分必要。本研究以此為出發點，探討早期T2DN患者骨代謝指標與血糖波動之間的相關性，以期為T2DN合并骨質疏松癥的控制提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取于2021年2月-2022年5月在鄭州大學第二附屬醫院內分泌科住院的198例早期T2DN患者。納入標準：（1）符合《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》中T2DM診斷標準的男性及絕經后女性；（2）依據《中國糖尿病腎臟病防治指南（2021年版）》，3～6個月內至少2次檢測尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin/creatinine ratio，UACR）在30～300 mg/g；（3）行股骨近端雙能X線BMD檢查及骨標志物五項檢測；（4）佩戴雅培瞬感掃描式葡萄糖監測系統（flash glucose monitoring system，FGMS）。排除標準：（1）合并感染性疾病、腫瘤、甲狀腺及甲狀旁腺相關疾病；（2）應用抗骨質疏松、激素類及其他影響骨代謝藥物。依據《中國血糖監測臨床應用指南（2021年版）》推薦的動態血糖監測正常參考值[平均血糖波動幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）<3.9 mmol/L]將研究對象分為兩組，MAGE<3.9 mmol/L納為血糖波動正常組（n=107），MAGE≥3.9 mmol/L納為血糖波動異常組（n=91）。本研究已經本院醫學倫理委員會審核批準，患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 收集所有患者的年齡、病程、性別、身高和體重，計算體重指數（body mass index，BMI），BMI=體重（kg）/身高2（m2）。

1.2.2 實驗室檢查指標及影像學資料 收集所有患者的血液生化指標[應用全自動生化儀（Olympus AU5800）測定]：糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、空腹C肽（fasting c-peptide，F-CP）、血鈣（Ca）、血磷（P）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、血肌酐。骨標志物五項（應用電化學發光儀測定）：甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、Ⅰ型膠原氨基端延長肽（procollagen type Ⅰ N-terminal propeptide，PⅠNP）、Ⅰ型膠原羥基端肽β降解產物（β-CTX）、骨鈣素（osteocalcin，OCN）、25-羥維生素D[25-hydroxy vitamin D，25（OH）D]。記錄股骨近端BMD檢查結果，采用澳思托PRIMUSB-MD設備測定。

1.2.3 血糖波動數據的獲取 動態血糖監測設備使用雅培公司生產的FGMS，該設備由專業醫護人員為患者佩戴，選擇連續佩戴時長在10～14 d的FGMS數據，并記錄MAGE。

1.3 統計學處理 運用SPSS 26.0統計軟件進行數據分析。Kolmogorov-Smirnov檢驗進行正態性分析，正態分布的計量資料用（x±s）表示，比較采用獨立樣本t檢驗，偏態分布的計量資料用M（P25，P75）表示，比較采用Kruskal-Wallis檢驗；相關性分析采用Pearson/Spearman相關分析，應用多元線性回歸分析變量間的線性依存關系。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料及實驗室檢查指標比較 共198例研究對象，其中男103例，女95例。兩組年齡、糖尿病病程、HbA1c、F-CP、MAGE比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組BMI、FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、UACR、Ca、P、血肌酐比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組骨代謝相關指標和BMD比較 兩組BMD、PTH、PⅠNP、25（OH）D、β-CTX比較，差異均

有統計學意義（P<0.05）；兩組OCN比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 一般資料、實驗室指標、骨代謝指標及BMD與MAGE的相關性 對兩組間有差異的一般資料、實驗室指標、骨代謝指標及BMD與MAGE進行Pearson/Spearman相關性分析：其中F-CP、PⅠNP、25（OH）D與MAGE均呈負相關，HbA1c、β-CTX與MAGE均呈正相關（P<0.05），而年齡、病程、PTH、BMD與MAGE均無明顯相關性（P>0.05）。見表3。

2.4 各相關因素與MAGE的多元線性回歸分析 以

MAGE為應變量，以與MAGE具有相關關系的指標為自變量進行多元線性回歸分析。結果顯示：HbA1c、PⅠNP和25（OH）D可被納入影響MAGE的回歸方程，是MAGE的影響因素（P<0.05），見表4。

3 討論

T2DM患者血糖控制不良會出現包括T2DN、糖尿病性骨質疏松癥在內的一系列慢性并發癥。盡管HbA1c一直作為衡量糖尿病總體血糖控制的標準，但近年來有研究指出，平均血糖或HbA1c水平相似的患者可以有明顯不同的血糖變異，其并發癥的發生風險也不同，不能完全反映并發癥的發展進程[10]。隨著動態血糖監測技術的進步，使用FGMS可展示詳細、完整的血糖波動圖譜，利用與該設備匹配的軟件可自動計算MAGE、血糖變異系數、血糖標準差等參數，其中MAGE是真實反映急性血糖數值變化的可靠指標。相關臨床證據表明：應用FGMS能夠全面了解血糖情況，準確識別夜間無癥狀低血糖和餐后血糖升高導致的血糖波動，有利于及時調整治療方案，彌補HbA1c的不足，從而改善血糖控制水平，降低并發癥發生風險[11]。反映日內血糖變異性的指標MAGE已成為評估糖尿病患者血糖控制情況的重要補充參數，被認為是糖尿病視網膜病變、UACR的危險因素，且糖尿病慢性并發癥的進展風險隨MAGE的降低而降低。

目前對骨折風險的篩查、骨質疏松癥的診斷通常是基于BMD結果，但骨量的影像學測量敏感度不高，骨的生理學變化反應緩慢，無法早期反映骨代謝狀態，因此單獨依據BMD測量結果不能早期充分預測骨折風險[12-13]。骨轉換標志物是在骨重塑過程中由成骨細胞和破骨細胞釋放并反映其活躍程度的一系列分解產物，包括評估破骨細胞活性的骨吸收標志物β-CTX和反映成骨細胞活性的骨形成標志物OCN、PⅠNP，均能夠早期判斷骨代謝狀態，預測骨質疏松性骨折風險。血清25（OH）D是反映人體維生素D營養狀態的常用指標，對于維持骨骼內環境穩態、骨礦含量起著促進作用。汪東等[14]體外實驗證明25（OH）D可誘導成骨細胞的分化和生物礦化。此外，由于胰島細胞功能下降，T2DN發病初期即可出現1α-羥化酶活性降低，活性形式的1，25（OH）2D3生成減少，腸道對鈣的吸收及腎小管對鈣離子的重吸收減少，同時由于血糖過高出現滲透性利尿作用加速了尿鈣的流失，血鈣降低刺激PTH分泌增加，作用于成骨細胞并促進破骨細胞成熟[15]，骨吸收增加，骨鈣釋放入血，進一步加重骨量減少。因此血清25（OH）D和PTH水平也在一定程度上反映了機體的骨代謝狀態。

在糖尿病性骨質疏松癥的發展過程中，長期的高血糖通過減少Ⅰ型膠原蛋白酶促交聯，改變骨膠原結構、削弱骨生化能力，糖化和氧化的非酶性晚期糖基化終產物抑制成骨細胞分化并誘導成骨細胞凋亡，骨強度降低[16]。而血糖波動更能加劇氧化應激及氧自由基聚集，內皮細胞通過激活蛋白激酶途徑刺激活性氧簇的過度產生，促進內皮細胞和腎小管上皮細胞凋亡，因此波動性高血糖抑制成骨細胞增殖的作用較慢性持續性高血糖更為顯著[17-18]。杜凌超等[19]在建立糖尿病大鼠模型時發現，波動性高血糖更能促進骨質吸收并抑制骨形成。Clowes等[20]的研究表明，進食活動能夠參與調節骨轉換，在口服葡萄糖試驗的0.5～2 h，血糖急性升高的同時伴有PⅠNP水平降低，推測急性血糖波動可能直接影響骨代謝。顏曉芳等[21]在探討血糖波動損傷成骨細胞的機制中表明，血糖波動通過抑制β-catenin和Cyclin D1基因mRNA的轉錄和表達削弱了成骨細胞的增殖能力。綜上所述，血糖波動通過多種途徑影響骨細胞和破骨細胞的活性，骨形成速度滯后于骨質流失而造成骨質量下降，繼而引發骨質疏松，導致骨折風險上升。

本研究中，血糖波動異常組的年齡、糖尿病病程、HbA1c、β-CTX、PTH均高于血糖波動正常組，F-CP、PⅠNP、25（OH）D、BMD水平均低于血糖波動正常組。相關分析顯示F-CP、PⅠNP、25（OH）D與MAGE均呈負相關，HbA1c、β-CTX與MAGE均呈正相關。多元線性回歸分析結果顯示，HbA1c、PⅠNP和25（OH）D是MAGE的影響因素，表明T2DN患者的血糖波動與骨代謝之間存在相關性，表現為MAGE越大，PⅠNP、25（OH）D水平越低，此時T2DN患者骨形成減少、骨吸收加快，骨質過度流失，處于低骨轉換狀態可能導致骨骼變得更脆弱。Starup-Linde等[22]的橫斷面研究探討了血糖變異性與骨轉換標志物的關系，結果顯示PⅠNP與總體MAGE、黎明葡萄糖水平均呈顯著的負相關關系（P<0.05），而OCN與任何血糖變異指標均無顯著關聯。蔣曉南等[23]的研究顯示血糖波動異常組的BMD和25（OH）D水平均低于正常組，β-CTX高于正常組，表明不同血糖波動狀態下的骨代謝指標存在顯著差異，血糖波動越明顯越不利于骨形成，骨吸收越明顯，本研究與上述文獻結論一致。凡軍芳等[24]在對T2DM患者血糖波動與25（OH）D的相關性研究中表明，MAGE異常組25（OH）D水平顯著降低，相關分析顯示MAGE與25（OH）D呈負相關，本研究結果與文獻報道一致。Reid等[25]和Kogawa等[26]提供的臨床證據表明，25（OH）D能夠刺激骨前體細胞分化，抑制成骨細胞和破骨細胞前體之間的相互作用，減少骨吸收，而通過補充維生素D提高血清25（OH）D水平能夠有效地增加骨質疏松癥患者的BMD。因此，糖尿病性骨質疏松癥可能的機制是，加劇的血糖波動通過影響PⅠNP、25（OH）D等骨代謝指標，從而對骨質疏松和骨折產生負面影響。

本研究顯示，MAGE與早期T2DN患者的骨代謝指標相關，血糖波動可能在T2DN骨質疏松的發生和發展中起重要作用。此外，由于糖尿病患者骨質疏松癥發病隱匿，更應注意加強血糖檢測，嚴格管理血糖，除優化平均血糖外，盡可能減小血糖波動幅度，提高25（OH）D水平及檢測骨代謝相關指標有助于早期發現T2DN患者是否合并骨代謝異常。

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（收稿日期：2022-03-02） （本文編輯：陳韻）