藍官引 李程 張淑仁 孫雪皎

鉤端螺旋體病(簡稱鉤體病)是一種重要的自然疫源性疾病,是世界上發病率和死亡率最高的人畜共患病[1],可由不同型別的致病性鉤端螺旋體引起。現總結1例由問號鉤端螺旋體引起的重癥肺出血型、黃疸出血型鉤端螺旋體病,分析該患者的臨床資料、影像學及疾病轉歸,重點介紹重癥肺出血型鉤端螺旋體病經體外膜氧合(ECMO)治療好轉的過程,以提高臨床醫師對于ECMO可用于早期支持彌漫性肺泡出血導致的急性呼吸衰竭的認識,提高臨床救治成功率。

臨床資料

患者,男,61歲,因發熱6天于2022年5月27日入院。患者于5月21日無明顯誘因下出現發熱,體溫最高為39.4℃,伴肌肉酸痛、咯血,至當地醫院就診,查血小板:28×109/L,CRP 172mg/L,伴有呼吸困難,遂轉入我院,急診查血常規:白細胞計數10.25×109/L,血紅蛋白濃度107g/L,血小板計數9×109/L,中性粒細胞百分數86.1%。C-反應蛋白206.11mg/L。肌酐296.3umol/L。胸部CT提示慢性支氣管炎、肺氣腫并兩肺感染。患者指脈氧急劇下降,經面罩吸氧后呼吸改善不明顯,急診予行經口氣管插管、抗感染等對癥治療,擬“肺部感染”收入RICU。既往體健,家中有養鸚鵡史。入院查體:T:38.5℃,P:122次/分,R:30次/分,BP:130/83mmHg (經口氣管插管機械通氣,模式:PC-BIPAP,氧濃度:80 %,PEEP:8 cmH2O);全身皮膚、鞏膜無黃染,淺表淋巴結未及腫大。雙肺可聞及干濕性啰音。心率122次/分,律齊。腹部可見散在出血點。入院診斷:1.社區獲得性肺炎,重癥(CURB-65評分:4分);2.呼吸衰竭;3.膿毒癥;4.膿毒性休克(SOFA評分:15分);5.多器官功能障礙綜合征;6.電解質代謝紊亂。

診治經過:入院第1天血常規:白細胞計數11.68×109/L,血紅蛋白濃度105g/L,血小板計數8×109/L,中性粒細胞百分數87.7%。C-反應蛋白202.11mg/L。心肌酶譜:乳酸脫氫酶305.9U/L,α羥基丁酸脫氫酶221.6U/L,肌酸激酶1606.9U/L,肌酸激酶同工酶35.8U/L。腎功能:肌酐384.1umol/L,尿素9.89mmol/L,尿酸487.6umol/L。白介素-6測定2875.00pg/mL↑。B型鈉尿肽前體(pro-BNP)測定3632.00pg/mL。降鈣素原1.990ng/mL。凝血四項+D-二聚體+抗凝血酶:活化部分凝血活酶時間46.0秒,纖維蛋白原9.63g/L,D-二聚體2.40ug/mL,抗凝血酶III74.0%。血清肌鈣蛋白I、血漿魚精蛋白副凝集試驗未見異常。肺部CT平掃:1.慢性支氣管炎?肺氣腫并兩肺感染,擬合并肺水腫,病灶較前明顯進展,建議治療后復查; 2.主動脈硬化; 3.掃及:左側腎盂擴張,建議結合腹部檢查(見圖1A、B)。考慮患者重癥肺炎、膿毒癥,家中養鸚鵡史,不除外重癥鸚鵡熱衣原體肺炎可能,予哌拉西林他唑巴坦4.5g q8h+聯合多西環素100mg q12h抗感染,患者腎功能不全,行床邊CRRT治療,輔以抗凝、抑酸護胃、補液、抗炎及對癥處理。

5月27日夜間患者呼吸急促,指脈氧下降至82%,完善床邊胸片提示肺部病灶明顯進展,復查血氣分析提示氧合指數63mmHg,緊急行體外膜肺氧合(ECMO)維持氧合(初始血流量3.5L/min、轉速約3480 r/min、ECMO氧濃度100%、氣流量5L/min、血溫36℃),并轉至ICU(5月28日)繼續治療。轉入后調整抗生素方案為頭孢哌酮舒巴坦2g q6h+莫西沙星250mL qd+帕拉米韋0.15g qd抗感染,并持續V-V ECMO治療,輔以抗凝、激素降低氣道反應性、CRRT維持水電解質平衡、輸注去白紅細胞+血小板、退黃護肝等對癥支持治療。5月29日血常規:白細胞計數13.76×109/L,血紅蛋白濃度87g/L,血小板計數48×109/L,中性粒細胞百分數92.1%↑。肌酐229.8umol/L,C-反應蛋白211.39mg/L,總膽紅素251 umol/L,外送肺泡灌洗液mNGS回報示:鉤端螺旋體(檢出序列數49%,置信度99%),結合病史,考慮患者鉤端螺旋體感染可能性大,調整抗菌方案為頭孢哌酮鈉舒巴坦2g q6h+青霉素150萬U q6h抗感染,并予激素預防赫氏反應。6月1日查血常規:白細胞計數20.39×109/L,血紅蛋白濃度94g/L,血小板計數66×109/L,中性粒細胞百分數83.9%。C-反應蛋白45.77 mg/L,肌酐184.4 umol/L,氧合指數111mmHg。總膽紅素245.6 umol/L。患者炎癥指標較前下降、氧合較前好轉,符合撤機指征,于6月1日(入ICU第5天)停ECMO、CRRT,予文丘里面罩吸氧。6月2日復查肺部CT提示兩肺肺出血并感染,病灶較前明顯吸收、減少。

6月5日脫呼吸機后患者氧合可,予拔除氣管插管。6月5日(入ICU第9天)查體時見患者重度黃疸,復查肝功能提示總膽紅素341.3 umol/L,為清除膽紅素,予行血漿置換(PE)及雙血漿分子吸收系統(DPMAS)(持續時間:4小時),復查膽紅素158.5 umol/L,輔以持續退黃、護肝對癥。6月8日床邊胸片提示病灶較前吸收。至6月9日(入ICU第13天)患者炎癥指標趨于穩定,肝腎功能較前好轉,病情穩定,遂轉至普通病房繼續治療,轉入后繼續予青霉素鈉150萬U q6h抗感染,6月11日復查胸部CT病灶較前明顯吸收,病情穩定,6月15日(入院第20天)出院。出院后7月7日至我院門診復查肺部CT提示病灶基本吸收好轉(見圖1C、D)。起病5個月后電話隨訪患者其表示現無咯血絲痰等不適。

圖1 A、B:治療前肺部CT兩肺彌漫性肺出血并感染;C、D:治療后肺部CT病灶基本吸收好轉

討 論

鉤端螺旋體病作為世界上死亡率最高的人畜共患病,其兇險性值得被臨床醫師所認識。一項以小鼠為研究對象的鉤體病動物模型上顯示,肺出血是鉤體病最早的病理表現[2]。Karpagam K.B.等[3]人指出,約20%～70%的鉤端螺旋體病感染患者會累及肺部,從而導致嚴重肺出血性綜合征(SPHS)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、肺炎和彌漫性肺泡出血(DAH)。據文獻報道,不同類型的鉤端螺旋體病病死率不一致,黃疸出血型和肺出血型死亡率最高,盡管進行了最大程度的有創通氣和充分的治療,肺出血型鉤端螺旋體病死率仍高達74%[4],黃疸出血型會加重肺出血型的死亡率。

肺彌漫性出血主要由肺泡基底膜毛細血管破裂引起,與免疫球蛋白和補體在肺泡表面的線性沉積有關[5],可在短時間內引起嚴重的呼吸困難,盡管這些DAH患者及時經重癥監護治療,其死亡率也會超過50%[6]。Barnacle J.等[7]人總結了10例使用ECMO治療鉤端螺旋體病的報告,他們發現這些患者應用ECMO后死亡率僅為9.1%,遠低于上述在ICU無ECMO支持的死亡率超過50%的報道[6],這說明在患者出現由肺出血導致的嚴重呼吸衰竭時應用ECMO可改善預后,降低死亡率,本例在入住ICU第5天后即撤機。

近幾年不少文獻指出ECMO可盡早用于救治肺出血型鉤端螺旋體病[7],但其他學者指出活動性出血是使用ECMO的相對禁忌證,在ECMO維持期間使用抗凝藥物是否會導致無法控制的肺出血的預測很難確定[8]。因此在治療過程中要及時調整抗凝藥強度,使PT維持在40～50s。肺出血型鉤體病在肺部的影像學表現主要以彌漫性小濁片為主,可彌散性合并成較大的實變區域[9]。本病例胸片及肺部CT均提示彌漫性肺間質滲出,與文獻報道的肺出血型鉤體病表現相符,在治療后,患者肺部病變最終吸收好轉。

鉤端螺旋體病由鉤端螺旋體屬的細菌引起,由>250個已知的致病性血清株鉤端螺旋體寄生在受感染哺乳動物的腎臟中,并通過尿液釋放到環境中,人或動物通過接觸被細菌污染的環境患病[10]。本例感染途徑不除外通過接觸鸚鵡而患病。急性期鉤體病以不典型發熱為主,易被誤診為登革熱、瘧疾和其他急性發熱性疾病。明確鉤體病的實驗室檢查方法有多種,包括培養基培養、PCR技術、ELISA檢測血清及顯微凝集試驗等[11]。而宏基因二代測序(mNGS)技術逐漸走進臨床,可快速明確病原體,并為精準治療提供依據。鉤端螺旋體近年來的主要檢測技術同樣是通過mNGS來提供病原學依據[12]。本例在入院后即留取BALF送檢mNGS,結果回報后提示鉤端螺旋體病(序列數49%,置信度99%)。

根據一項隨機對照試驗指出,青霉素、頭孢菌素、多西環素是治療鉤端螺旋體的常用藥物[13]。在使用抗生素過程中,需警惕由抗生素引起的赫氏反應,相關文獻顯示,在英國,赫氏反應的死亡率達5%[14]。本例患者入院即使用廣譜抗生素哌拉西林鈉他唑巴坦4.5g q8h+多西環素100mg q12h抗感染,當mNGS結果回報后及時調整為頭孢哌酮鈉舒巴坦2g q6h+青霉素150萬U q6h,輔以激素預防赫氏反應發生,并在患者出現黃疸、膽紅素不斷升高時及時應用PE改善凝血功能、DPMAS降低膽紅素,改善肝功能損害。治療后復查患者各項實驗室結果及影像表現隨著用藥方案調整得到極大改善,炎癥指標明顯下降、肺部病灶基本吸收,治療效果令人滿意,預后良好。

綜上所述,本例患者起病急驟,入院后即表現為嚴重的呼吸衰竭,在高水平機械通氣下仍有明顯的呼吸困難,氧合指數僅為63 mmHg,隨后經緊急ECMO救治、輔以PE聯合DPMAS改善肝功能、CRRT改善腎功能及抗生素抗感染、激素預防赫氏反應等治療后呼吸、循環平穩,好轉后出院。這提示臨床醫師,對于出現了嚴重呼吸衰竭的肺出血型鉤體病患者,應盡早考慮應用ECMO等體外生命支持作為一種緊急治療方案,以此降低重型鉤體病患者死亡率。