達沙替尼致多種呼吸系統不良反應3例

郭加專 任玥 郭青 蔣勝華

達沙替尼作為第二代酪氨酸激酶抑制劑常用于治療慢性骨髓性白血病、費城染色體陽性的急性淋巴細胞性白血病、非小細胞肺癌、胃腸間質瘤。治療時常出現體液潴留(包括胸腔積液)、腹瀉等不良反應[1]。達沙替尼所致呼吸系統不良反應以胸腔積液為主,且常為單側[2],同時出現多種呼吸系統不良反應的病例報告較少。本研究對濟寧醫學院附屬醫院收治的3例因服用達沙替尼而出現多種呼吸系統不良反應的病例進行總結,結合既往文獻分析其臨床特征、發病機制、治療及預后,以期提高對達沙替尼導致的呼吸系統不良反應的認識。

病例資料

例1:患者男性,38歲,因“憋喘1周”于2019年9月24日入院。患者2017年3月22日診斷為:急性淋巴細胞白血病(Ph+),期間多次給予VDLP、HyperCVAD、CAM、MA等方案化療,治療期間于2017年4月21日開始口服達沙替尼每次100mg、每日2次治療,服藥21月后于2019年1月16日胸部CT示:右側新發胸腔積液及雙肺彌漫性炎癥改變。調整達沙替尼劑量改為每次50mg,每日2次,治療控制后出院。2019年9月出現憋喘,體力活動后明顯加重入院。查體:雙肺呼吸音低,未聞及干濕啰音,腹軟,無壓痛,肝脾肋下未及,雙下肢無浮腫。血常規:白細胞8.1×109/L,紅細胞4.42×1012/L,血紅蛋白135g/L,血小板222×109/L;C-反應蛋白8.19mg/L;空腹血糖:6.4mg/L;心肌酶譜無異常;肝、腎功能、電解質無異常;BNP:7pg/mL;心臟超聲:左室舒張功能減低。胸部CT(圖1～2):雙側胸腔積液并雙肺膨脹不全。后行胸腔閉式引流,同時給予利尿、停用達沙替尼等治療后胸腔積液吸收。患者2021年1月再次減量口服達沙替尼(50mg 隔日一次 )治療,3月3日復查胸部CT示少量積液雙側胸腔積液胸腔閉式引流術后改變,提示胸腔積液復發,后停用達沙替尼。

例2:患者女性,56歲,因“活動后憋喘20余天”2022年3月27日入院。2015年7月6日患者行胃間質瘤切除術,術后病理為胃腸道間質瘤(危險度分級:高度),術后給予伊馬替尼治療。2021年8月26日因胃腸道間質瘤肝轉移行腹腔鏡下肝V段部分切除術+VI段切除術,術后根據基因分析開始口服達沙替尼片每次100mg,每日1次。2022年3月患者出現活動后憋喘,伴腹脹,體格檢查:右肺呼吸音低,左肺呼吸音粗,未聞及明顯干濕啰音。輔助檢查:血常規:白細胞6.64×109/L,紅細胞4.43×1012/L,血紅蛋白126g/L,血小板197×109/L;BNP:64pg/mL,肝功能、腎功能、心肌酶、血糖、凝血常規、C-反應蛋白無異常;胸腔積液超聲示雙側胸腔積液。給予呋塞米、螺內酯利尿治療以及胸腔閉式引流治療,并停用達沙替尼,經治療患者胸腔積液量較前明顯較少,憋喘癥狀緩解后出院,行胸部CT(圖3～4)示胸腔閉式引流術后改變,雙側胸腔積液,雙肺胸膜局限性增厚表現。心臟超聲:左室舒張功能減低。2022年5月再次自服達沙替尼治療,5月9日復查胸腔積液超聲示雙側胸腔積液增多,提示胸腔積液復發,后停用達沙替尼。

例3:患者女性,32歲,因咳嗽4月余,發熱2周于2021年6月13日第一次入院治療,2017年9月28日診斷為:慢性粒細胞白血病(慢性期),多次給予行白細胞、血小板單采術治療,后口服伊馬替尼等綜合治療。2019年2月21日根據骨髓穿刺檢查結果改伊馬替尼為達沙替尼,后規律服用達沙替尼每次100mg,每日2次口服。體格檢查:雙側語音震顫正常,叩診兩側清音,雙肺呼吸音粗,雙肺可聞及爆裂音,無胸膜摩擦音。輔助檢查:血常規:白細胞3.97×109/L,紅細胞3.94×1012/L,血紅蛋白88g/L,血小板262×109/L,C-反應蛋白2.33mg/L;肝功能示白蛋白:35.3g/L;腎功能、電解質無明顯異常;肺炎支原體檢查、免疫球蛋白E、抗嗜肺軍團菌抗體IgM未見異常;痰涂片檢查:未找到抗酸桿菌、真菌;心臟彩超示:三尖瓣少量反流、肺動脈高壓。胸部CT(圖5～6)示雙肺多發斑片狀高密度影,局部呈磨玻璃改變,邊界模糊。電子支氣管鏡檢查:肺泡灌洗液涂片未見細菌、真菌、抗酸桿菌;培養為正常菌群;經支氣管肺活檢術(TBLB)提示慢性炎細胞浸潤,肺泡上皮輕度增生,肺泡間隔增寬,間質纖維增生,高通量測序技術(NGS):未見致病菌。結合病史診斷為:肺間質病變(藥物相關性)、肺動脈高壓(中度)。給予甲潑尼龍片40mg 每日口服,逐漸減量,停用達沙替尼。2021年12月26日復查胸部CT(圖7)病變明顯吸收。2022年繼續規律自服達沙替尼每次50mg、每日2次治療。2022年6月26日因咳嗽、憋喘加重再次入院,輔助檢查:BNP 1600 pg/mL;肌酸激酶同工酶14.70 ng/mL,肌紅蛋白936.60 ng/mL,高敏肌鈣蛋白I 0.1202 ng/mL;胸部CT(圖8～9)示雙側胸腔積液,雙肺部分小葉間隔略增厚,多發漿膜腔積液。心臟彩超檢查:左室壁運動不協調,三尖瓣大量反流,重度肺動脈高壓。給予無創輔助通氣、胸腔閉式引流術、糾正心衰等治療。最終患者搶救無效死亡。

圖1～2 例1患者2019年9月5日胸部CT顯示雙側胸腔積液并雙肺膨脹不全 圖3～4 例2患者2022年4月15日胸部CT顯示胸腔閉式引流術后改變,雙側胸腔積液,雙肺胸膜局限性增厚表現 圖5～6 例3患者2021年6月13日胸部CT顯示雙肺多發斑片狀高密度影,局部呈磨玻璃改變,邊界模糊 圖7 例3患者2021年12月26日胸部CT提示雙肺多發高密度影,炎癥病變可能,較前吸收、好轉 圖8～9 例3患者2022年6月26日胸部CT顯示雙側胸腔積液,雙肺部分小葉間隔略增厚,多發漿膜腔積液

討 論

達沙替尼導致的多種呼吸系統不良反應,以胸腔積液最為常見,一定程度上影響了患者的治療進程和療效。本研究報道了3例服用達沙替尼所導致的多種不良反應,表現為胸膜、肺內受累,且其中1例繼發肺動脈高壓。結合文獻,分析其可能的發病機制,以期提高臨床對達沙替尼用藥的認識,減少呼吸系統不良反應的發生。文獻報道,患者起病常見的癥狀為胸悶、咳嗽或活動后氣促等,部分患者可無癥狀[3]。本研究中,3例患者均有胸腔積液引起的呼吸困難癥狀,其中1例患者曾出現社區獲得性肺炎癥狀如咳嗽、發熱等。

在服用達沙替尼的患者中,長時間服用達沙替尼出現的胸腔積液概率約為15%～60%,胸腔積液通常為滲出性、可逆性[4-5]。達沙替尼導致的胸腔積液可能包括以下機制:1.抑制血小板衍生生長因子受體(PDGF-R),血小板衍生生長因子具有縮血管特性,還可以誘導受損的上皮細胞與內皮細胞分裂增殖。達沙替尼可能抑制血小板衍生生長因子受體,使血管收縮能力下降,導致血管通透能力增高,誘使形成體液潴留[6]。2.達沙替尼導致的胸腔積液也可能與免疫系統有關,研究表明達沙替尼患者的胸腔積液和淋巴細胞增多之間有顯著的相關性,達沙替可以通過抑制Src家族激酶,參與調節免疫反應,引起自身免疫系統紊亂,從而導致胸腔積液的發生[7-9]。3.達沙替尼可以促進嗜堿性粒細胞釋放組胺改變血管的通透性,并且小劑量的達沙替尼的使用不能消除胸腔積液的風險。本研究中的3位患者服用達沙替尼導致的胸腔積液均為滲出液,停藥后緩解,與既往研究一致[4-5]。本文例2、例3患者胸水脫落細胞學檢查發現淋巴細胞增多,可能與達沙替尼誘導的免疫反應有關。

近年來,隨著新型抗腫瘤藥物研發的快速發展,臨床醫生面臨著藥物誘導肺損傷識別的新挑戰。達沙替尼這類靶向藥物,導致的藥物性肺損傷,胸部CT檢查常可出現多種表現,如機化性肺炎、纖維化、彌漫性磨玻璃影、線性小葉間隔、結節樣表現、小葉中心GGN,六種類型也可相互重疊或轉化(取決于損傷的嚴重程度和時間演變)[10]。文獻報告中的達沙替尼導致的肺損傷較少[11],其導致肺損傷的機制目前仍不明確。本研究3例患者中胸部CT出現肺內小葉間隔增厚,結合心臟超聲、BNP排除心功能不全,考慮與藥物相關,其中第3例患者肺組織活檢病理支持機化性肺炎表現,經過停用達沙替尼和激素治療,半年后復查胸部CT提示炎癥病變較前吸收、好轉,說明達沙替尼導致的肺損傷存在可逆性。

此外,達沙替尼臨床上也可能會導致肺動脈高壓,研究報告顯示,達沙替尼導致的肺動脈高壓的機制為:達沙替尼可能抑制Src-TKI,而Src在控制血管收縮和平滑肌的增生方面有明顯的作用,達沙替尼可能擾亂肺動脈內皮和平滑肌的增殖與抗增殖的平衡[12]。一般達沙替尼所導致的肺動脈高壓是可逆性的,但是臨床上的部分病例表明達沙替尼可以導致肺血管的收縮和一定程度上的重塑,所以目前臨床上一旦服用達沙替尼出現嚴重的肺動脈高壓,終身停止使用達沙替尼[13]。達沙替尼導致的肺動脈高壓,可能進一步導致右心衰竭,右心衰竭也可以導致胸腔積液的產生,本文例3患者2022年6月26日心臟彩超顯示右心擴大、三尖瓣大量反流,患者存在嚴重的心衰,所以例3患者的胸腔積液可能由達沙替尼和心衰共同導致。

達沙替尼導致的胸腔積液,采取對達沙替尼減量、停藥和胸腔閉式引流術進行治療,治療效果明顯,基本不影響患者的預后[14],在一定程度上均是可逆的,其預后較好[1]。這在3例患者治療過程中得到驗證,但本研究中患者停藥后再重啟使用達沙替尼治療,仍會造成呼吸系統不良反應反復,甚至急性進展,危及生命,這在既往研究中未有報道。

綜上,達沙替尼可引起具有可逆性的多種呼吸不良反應。當患者重啟使用達沙替尼治療后,仍會造成呼吸系統不良反應反復,值得臨床重視。