纖維化性間質性肺病發生進展的危險因素分析

于文靜 李永懷 徐愛暉

纖維化性間質性肺病(fibrosing interstitial lung diseases,FILD)是一組以肺實質炎癥和纖維化為特征的異質性疾病,包括特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)、結締組織病相關間質性肺病(connective tissue disease-associated interstitial lung disease,CTD-ILD)、纖維化型過敏性肺炎、不可分型的間質性肺病、非特異性間質性肺炎、罕見結節病、機化性肺炎以及與職業接觸相關的間質性肺病[1]。與IPF患者相似,一些FILD患者會出現病情進行性發展的表現,而由于目前對FILD患者進展的發病率和患病率流行病學數量有限,很難評估在某個階段呈現進行性纖維化表型的間質性肺病,因此很難評估其預后[2]。雖然FILD發生進展的發生率低于IPF,但結果相似,會對患者的生活質量造成嚴重負面影響[3],醫務工作者應給予同樣的關注。

2022年更新的IPF診療指南指出[4],除IPF外的部分FILD患者會出現病情的進行性發展,預后不佳,并由此提出了進行性肺纖維化(progressive pulmonary fibrosis,PPF)概念,引起了學者的廣泛關注。本研究對FILD患者發生進展的危險因素及其意義進行分析。

資料與方法

一、 一般資料

2019年1月—2022年6月安徽醫科大學第一附屬醫院收治的FILD患者90例,收集患者臨床資料,包括性別、年齡、體質量指數、呼吸系統癥狀及相關檢查結果等。本項目通過安徽醫科大學第一附屬醫院倫理委員會批準,所選研究對象均知情同意(倫理審批號:快-安醫-附院倫審-p/2023-01-67)。

1 納入及排除標準

納入標準:非特異性間質性肺炎、未分類間質性肺炎的診斷符合美國胸科學會/歐洲呼吸學會發表的特發性間質性肺炎國際多學科分類的更新[4],CTD-ILD參照各自的分類標準明確診斷, 原發性干燥綜合征[5]、系統性硬化癥[6]、類風濕關節炎[7]、混合性結締組織病[8]、系統性紅斑狼瘡[9]、多發性肌炎/皮肌炎[10]均采用相應的國際通用診斷標準進行診斷。排除標準:(1)慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、肺栓塞、支氣管擴張;(2)惡性腫瘤患者;(3)合并其他急重癥如急性腦卒中、休克、呼吸心跳驟停、急性冠脈綜合征者。

2 病情評估標準及分組

患者經病情評估后進行分組。滿足以下條件的納入進展組[4],過去一年內發生的以下三個標準中的至少兩個,且沒有替代解釋的原因:(1)呼吸癥狀惡化。(2)疾病進展的生理證據(以下任一項):a.過去1年內用力肺活量(FVC)占預計值百分比下降>5%;b.過去1年內一氧化碳彌散量(DLCO)占預計值百分比下降(校正Hb)>10%。(3)疾病進展的放射學證據(以下一項或多項):a.牽引性支氣管擴張和支氣管擴張的程度或嚴重程度增加;b.牽引性支氣管擴張的新毛玻璃樣陰影;c.新的細網狀;d.網狀異常的程度或粗糙度增加;e.新的或增加的蜂窩狀;f.肺葉體積損失增加。其余患者歸入穩定組,最終進展組27例,穩定組63例。

二、 研究方法

收集患者入院后次日空腹晨血檢驗結果,包括:白細胞計數(white blood cell count,WBC)、嗜中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、血紅蛋白(haemoglobin,Hb)、紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width,RDW)、血小板計數(platelet count,PLT)、白蛋白(albumin,ALB)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin,DBIL)、間接膽紅素(indirect bilirubin,IBIL)、C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP),同時收集患者超聲心動圖及胸部CT結果,記錄肺動脈壓力值。

三、 統計學方法

結 果

一、 一般資料及臨床表現

2組性別、年齡比較差異有統計學意義(P<0.05)。進展組男性所占比例、平均年齡大于穩定組;呼吸系統癥狀如咳嗽、咳痰、氣短所占比例均高于穩定組(P<0.05)(見表1);在收集的FILD患者中,多發性肌炎/皮肌炎所占比例(21例,23.3%)最高,其次為系統性硬化(15例,16.7%)、類風濕關節炎(12例,13.3%)及系統性紅斑狼瘡(8例,8.9%)。

二、兩組肺動脈壓力及血液檢查指標比較

進展組肺動脈壓力、嗜中性粒細胞百分比、PLT、CRP高于穩定組(P<0.05),淋巴細胞百分比、ALB、TBIL、DBIL、IBIL水平低于穩定組(P<0.05),Hb及RDW與穩定組比較差異無統計學意義(P>0.05)(見表2)。

表1 兩組一般資料及呼吸系統癥狀比較

表2 兩組肺動脈壓力及血液檢查指標比較

三、FILD患者發生進展的多因素Logistics回歸分析

以是否發生進展為因變量,2組間比較P<0.05的變量,年齡、肺動脈壓力、嗜中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、血小板、CRP納入模型進行多因素Logistics回歸分析,結果顯示年齡增大,總膽紅素水平降低是FILD患者發生進展的危險因素(見表3,4)。

討 論

間質性肺病(interstitial lung diseases,ILD)是一大類異質性炎癥和纖維化疾病,許多ILD患者隨病情進展會出現肺纖維化并最終發展成為FILD ,其已成為構成全球重大健康問題的疾病之一,除了因為目前尚沒有療效明顯的治療方法外,日常生活中存在的危險因素也使其發病率逐年升高,既往研究表明,高齡、吸煙、粉塵暴露、病毒感染等因素使FILD發生的風險增加[11-12]。大部分FILD患者早期癥狀隱蔽,很多患者在病情發生進展后而診斷,錯過了最佳治療時間。一部分FILD患者的肺功能、身體機能和生活質量逐漸惡化,最終導致預后不良,既往研究表明,FILD進展的幾個風險因素包括男性、年齡較大、基線肺功能較低等[1],由于FILD患者出現進展時往往不能配合完成肺功能和胸部影像學檢查,給評估病情帶來難度,因此分析病情呈現進行性發展的患者是否存在其他危險因素顯得十分重要。

表3 多因素logistics回歸分析變量賦值說明

表4 FILD患者發生PPF的多因素Logistics回歸分析

肺間質纖維化的病理特征主要包括肌成纖維細胞堆積,膠原蛋白和其他細胞外基質蛋白的過度沉積,其中成纖維細胞向肌成纖維細胞異常轉化在這中間發揮了重要的作用[13]。肺間質纖維化有眾多的發病機制,其中氧化應激是最重要的機制之一[14],有研究表明,抑制氧化應激反應可以抑制博萊霉素誘導的小鼠肺纖維化過程[15]。膽紅素是血紅素降解的基本代謝最終產物,其在高濃度下作為細胞毒性代謝物,但生理濃度的膽紅素具有抗氧化作用,例如清除活性氧,導致氧化應激降低,輕度高膽紅素血癥與健康益處有關[16-17]。本研究結果顯示,進展組患者血清總膽紅素水平低于穩定組,并且通過多因素Logistics回歸分析得出總膽紅素水平降低是FILD患者發生進展的危險因素。血清膽紅素具有與呼吸道疾病有關的抗氧化活性,與肺部疾病之間的關系越來越受到關注,在慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、哮喘和肺癌中,血清膽紅素與肺部疾病之間呈負相關,Ah Young Leem的一項大型觀察性研究中發現在特發性肺纖維化患者中,血清膽紅素濃度較高與更好的肺功能相關[18]。血清膽紅素在COPD中可能的相關生物學機制已被報道,氣流嚴重受限患者,血清中脂質過氧化產物水平高于中度受限患者,而抑制膽紅素合成會導致脂質過氧化產物顯著增加,因此COPD患者血清中的膽紅素可能通過抑制脂質過氧化作用來保護肺部[19]。膽紅素在肺間質纖維化發病機制中的研究目前并不充分,有研究指出膽紅素是血紅素加氧酶降解膽綠素的副產物,而血紅素加氧酶-1是血紅素加氧酶的誘導亞型,在Ⅱ型肺泡細胞和肺泡巨噬細胞中表達,這種酶可減弱由慢性、纖維化前、炎癥過程或凋亡細胞死亡引起的肺纖維化[18]。其他臟器纖維化疾病中,膽紅素也參與到其中并發揮相關作用,在糖尿病腎病患者中,血清膽紅素與腎間質纖維化伴腎小管萎縮的嚴重程度呈負相關[20];在膽道閉鎖術后血清膽紅素恢復正常的患者中,膽紅素降低到非常低的水平可延遲肝臟纖維化的進展[21],這與我們的研究結果相悖,但膽紅素作為一種具有抗氧化活性的代謝產物,多項研究表明其纖維化的進展具有延緩作用[22-24]。目前血清膽紅素在肺纖維化進程中是否有重要作用仍未有確切證據,但可能成為研究FILD患者發生進展機制的潛在切入點。

本研究結果顯示,進展組患者血小板水平高于穩定組,這表明血小板可能與患者病情發展相關。關于血小板在肺部疾病中的作用,既往已經有了不少研究,Felix Eisinger指出[25]血小板是最早對損傷作出反應的細胞類型之一,并且已被證明能夠滲透到血管外空間,其產生的促纖維化因子SDF-1(stromal-derived factor 1)參與到博來霉素誘導的肺損傷,并導致肺纖維化的產生。R. Carrington在博萊霉素誘導的肺纖維化小鼠模型實驗中發現,血小板減少導致纖維化減少,并適度抑制肺功能變化[26],上述研究支持本研究的結果,雖然多因素分析結果顯示血小板不是患者疾病進展的危險因素,但進展組患者血小板水平高于穩定組,并具有統計學意義,同時也有研究表明,肺部炎癥、損傷等可能影響血小板的生成與釋放[27]。因此,血小板是否參與到FILD的病情進展中仍需進一步驗證。

既往有一些關于肺纖維化進展的危險因素研究,其中高齡是大家關注的重點之一。ILD患病率和發病率隨著年齡的增長而增加,這是公認的危險因素[28],本研究結果顯示,進展組患者平均年齡明顯高于穩定組,也與之相對應。關于高齡與肺纖維化相關的機制,有研究認為[29]肺纖維化患者肺臟的衰老細胞可分泌促纖維化因子,激活形成瘢痕的肌成纖維細胞,最終衰老的肺泡上皮細胞失去其再生能力,從而阻礙纖維化的消退。本研究多因素回歸分析表明年齡是FILD發生進展的危險因素,這表明高齡可能代表著更高的疾病進展風險,提示高齡FILD患者在診療過程中更應該警惕進展的發生。

綜上所述,FILD患者總體預后不佳,本研究中約30%的患者病情呈現進行性發展,高齡、總膽紅素水平降低的患者有著更高的進展風險,值得臨床醫生關注。但由于本研究屬回顧性分析,且病例數較少,部分相關評價和檢查資料不夠完全,導致本研究內容相對局限,首先參加我們研究的患者并沒有接受一致的治療方案,如皮質類固醇的劑量和免疫抑制劑的選擇,可能會影響疾病進展和預后;而且FILD包含較多不同發生發展機制的疾病,研究結果可能受到一些干擾因素的影響,比如疾病發展階段及疾病的伴隨疾病。但血清膽紅素在FILD患者發生進展中的作用仍有進一步探索的價值,后期可能會在更大的FILD人群中進行相關研究并探索其與預后的關系。