清熱燥濕健脾湯對2型糖尿病腸道菌群及胰島素水平的影響*

李筱暉,梁喜悅,陳科峰

鄭州陽城醫院,河南 鄭州 452470

2型糖尿病(ype 2 diabetes mellitus,T2DM)是以血糖升高為典型特征的慢性代謝疾病[1]。據相關數據表明[2],截止2021年,全球20～79歲人群中罹患糖尿病達5.366億,預估2045年可增至7.832億,而我國糖尿病患者約占全球糖尿病總數的1/4,其中90%～95%為T2DM。目前,《2021年美國糖尿病學糖尿病醫學診療》標準解讀[3]、《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[4]均推薦在強化日常生活干預(主要為飲食控制及運動干預)的基礎上輔以合理降血糖藥物(以二甲雙胍為首要選擇)治療T2DM。因T2DM需接受終身性藥物治療,隨著病程延長,胰島β細胞功能呈進行性衰減,上述方案難以達到理想血糖控制效果,且可出現惡心嘔吐、腹瀉等不良反應[5-6]。T2DM屬中醫學“消渴”“脾癉”等范疇[7],循其核心病機,既往以陰虛燥熱多見,而隨著飲食結構轉變,現今已向濕熱困脾轉變[8]。有關研究顯示,T2DM患者中濕熱困脾證占比達41%,位居常見證型的首位[9]。故應以清熱燥濕健脾為主要治則。筆者所在醫院立足三焦伏邪[10]、臟腑整體觀[11]等理論,借鑒許建秦教授[12]、龐國明教授[13]等當代中醫名家的診治經驗,查閱現有軟件技術分析挖掘濕熱內蘊型T2DM常用方藥[14-15],并基于醫院實際自擬清熱燥濕健脾湯,觀察其對T2DM患者腸道菌群及胰島素的影響,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2020年8月至2022年8月鄭州陽城醫院收治的84例T2DM患者,按照隨機數字表法分為對照組和觀察組,每組各42例。對照組男25例,女17例;年齡32～75(54.72±8.62)歲。觀察組男23例,女21例;年齡33～77(55.01±8.54)歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準符合《糖尿病的實驗室診斷管理專家共識》[16]中相關標準,存在多食、多飲、多尿及體質量下降等典型癥狀,且實驗室檢查中空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)≥7.0 mmol·L-1,或口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol·L-1,或血紅蛋白≥6.5%。

1.2.2 中醫診斷標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》辨證為濕熱困脾證,主癥:胸脘腹脹,頭困身重;次癥:心煩胸悶,形體肥胖;肢體倦怠,小便赤黃;舌紅苔膩,脈滑數。判定標準:主癥及次癥≥2項。

1.3 病例納入標準滿足上述中醫、西醫診斷標準;年齡30～80歲;受試者及家屬對研究知情同意。

1.4 病例排除標準肝腎功能嚴重不全;合并惡性腫瘤;血脂重度紊亂;妊娠哺乳期女性;有藥物過敏史;精神認知障礙;伴發其他內分泌疾病。

1.5 治療方法對照組給予常規降血糖治療,鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司,批號:國藥準字H20023370),每次0.5 g,每日2次,早晚飯后口服。觀察組在對照組治療的基礎上給予清熱燥濕健脾湯治療,具體藥物組成:蒼術、茯苓、澤瀉、雞內金、豬苓各30 g,黃芪24 g,葛根18 g,烏梅、黃連、陳皮、枳殼各12 g,砂仁、豆蔻、草果各6 g。脾虛重者加黨參18 g。每日1劑,水煎300 mL,早、晚分次服用。兩組患者均治療4周。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫證候積分取主癥(胸脘腹脹)及次癥(心煩胸悶、肢體倦怠、舌脈)進行評分,主癥分別計0分、2分、4分、6分;次癥分別計0分、1分、2分、3分,評分越高,表明中醫證候越嚴重。

1.6.2 糖脂代謝指標檢測兩組患者治療前后糖脂代謝指標,包括FBG、血紅蛋白、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、血清總膽固醇(total cholesterol,TC)。

1.6.3 胰島素功能檢測兩組患者治療前后胰島素功能,包括胰島素水平、胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment for insulin resistance,HOMA-IR)。

HOMA-IR=胰島素×FBG/22.5

1.6.4 炎癥因子水平采用酶聯免疫吸附法測定腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平。

1.6.5 腸道菌群及其激素變化采用PCR-DGGE技術分析16SrDNA特征序列,比對16SrDNA基因克隆文庫,基于“門”水平豐度占比分析腸道菌群變化,主要為擬桿菌門、放線菌門、厚壁菌門、變形菌門,采用ELISA法測定腸道激素[C肽(C peptide,C-P)、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)]水平變化情況。

1.6.6 不良反應記錄兩組患者治療期間惡心嘔吐、腹瀉及肌痛發生情況。

2 結果

2.1 兩組T2DM患者治療前后中醫證候積分比較兩組患者治療后胸脘腹脹、心煩胸悶、肢體倦怠及舌脈積分低于本組治療前,且治療后觀察組低于對照組(P<0.05),見表1。

表1 兩組T2DM患者治療前后中醫證候積分比較 分)

2.2 兩組T2DM患者治療前后糖脂代謝指標比較兩組患者治療后FBG、血紅蛋白、TC及TG低于本組治療前,且治療后觀察組低于對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組T2DM患者治療前后糖脂代謝指標比較

2.3 兩組T2DM患者治療前后胰島素功能比較兩組患者治療后胰島素、HOMA-IR水平低于本組治療前,且治療后觀察組低于對照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組T2DM患者治療前后胰島素功能比較

2.4 兩組T2DM患者治療前后炎癥因子水平比較兩組患者治療后IL-6及TNF-α低于本組治療前,且治療后觀察組低于對照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組T2DM患者治療前后炎癥因子水平比較

2.5 兩組T2DM患者治療前后腸道菌群及其激素水平比較兩組患者治療后擬桿菌門、厚壁菌門豐度占比高于本組治療前,放線菌門、變形菌門豐度占比低于本組治療前,治療后觀察組擬桿菌門豐度占比高于對照組,放線菌門、變形菌門豐度占比低于對照組(P<0.05),但厚壁菌門豐度占比差異無統計學意義(P>0.05),見表5。兩組患者治療后C-P、GLP-1高于本組治療前,治療后觀察組高于對照組(P>0.05),見表6。

表5 兩組T2DM患者治療前后腸道菌群比較

表6 兩組T2DM患者治療前后腸道激素水平比較

2.6 兩組T2DM患者不良反應發生率比較兩組患者不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表7。

表7 兩組T2DM患者不良反應發生率比較 例

3 討論

T2MD發生、進展涉及多種病理生理機制,以糖脂代謝異常為典型表現。此外,代謝及免疫系統相互協作可調節機體穩態,過剩營養物質和代謝產物則會引發組織細胞或炎癥因子過度表達,機體免疫應答持續激活可調控炎癥反應,過度刺激脂肪組織、肝臟等胰島素敏感組織產生炎癥會導致胰島素抵抗,且持續性胰島素抵抗可加重機體炎癥反應。因此,炎癥因子浸潤內臟組織會進一步損傷胰島素功能,導致胰島β細胞功能呈進行性下降[17]。T2DM多伴有腸道功能損傷,機體消化功能降低,臟器間平衡出現紊亂,可導致腸道菌群失調,腸道菌群持續失調也會進一步加重胃腸功能損傷[18]。目前,臨床治療T2DM,除日常生活強化方式外,關鍵在于降血糖藥物的合理使用,尤以二甲雙胍為首選[19]。二甲雙胍通過對肝糖原異生的抑制作用減少小腸對葡萄糖的吸收率,且可作用于外周組織提高葡萄糖攝取及利用率,進而增強胰島素敏感性。但因T2MD發病機制復雜,且隨著病程增加,胰島細胞對葡萄糖反應敏感性降低,故胰島β細胞功能呈進行性衰退,僅單一應用二甲雙胍屬非特異性病因治療,在控制糖脂代謝及增強胰島素功能等方面效果有所不足[20]。

中醫學關于糖尿病病名無具體描述,依據“三多一少”癥狀,可屬中醫學“消渴”“脾癉”“消癉”等范疇。《素問·奇病論》記述:“肥者令人多滿,甘者令人中滿,故其氣上溢,轉為消渴。”《靈樞·五變》曰:“五臟皆柔弱者,善病消癉。”《素問·通評虛實論》言:“凡治消癉……肥貴人則膏梁之疾也。”提示喜食肥甘厚味,可致脾失健運,中焦阻滯,名曰中滿,時日愈久,脾胃漸傷,水谷精微難以正常輸布,水濕痰濁內生,郁久生熱,濕熱內蘊困脾,疾病乃發[21]。故本病核心病機以脾虛為本虛,濕熱為標實,在行清熱燥濕之品治療的同時,還應兼顧脾胃。筆者考慮到清熱燥濕方藥多為苦寒之品,故應采用補陰藥用以溫中和胃。本研究結果顯示,觀察組胸脘腹脹、心煩胸悶、肢體倦怠、舌脈評分、FBG、血紅蛋白、TC及TG均低于對照組,差異具有統計學意義(P<0.05)。表明清熱燥濕健脾湯治療濕熱困脾證T2DM,可改善患者中醫證候,控制糖脂代謝,具有確切療效。究其原因[22-23],清熱燥濕健脾湯中蒼術性溫味甘,入脾經、胃經、肝經,可燥濕健脾;茯苓性平味甘,入心經、脾經、腎經,可燥濕利水;澤瀉性甘味寒,入腎經、膀胱經,可清熱燥濕;雞內金性平味甘,入脾經、胃經、膀胱經,可健胃消食;豬苓性甘味淡,入脾腎經、膀經、胱經,可燥濕利水;黃芪性溫味甘,入肺經、脾經,可補益脾氣;葛根性甘味平,入脾經、胃經,可清熱燥濕;烏梅性平味澀,入脾經、肺經、大腸經,可活津消渴;黃連性寒味苦,入心經、脾經、胃經、肝經、膽經、大腸經,可清熱燥濕;陳皮性溫味苦,入肺經、脾經、胃經,可利水燥濕;枳殼性寒味苦,可理氣行滯;砂仁性溫味辛,可行氣和胃;豆蔻性溫味辛,可行氣化濕;草果性溫味辛,可燥濕溫中。全方配伍,共奏清熱燥濕健脾之功。倪青等[24]采用葛根芩連湯治療胃腸濕熱型老年T2DM,可明顯緩解患者臨床癥狀,改善糖脂代謝,與本研究結果類似。本研究結果還顯示,觀察組IL-6、TNF-α、胰島素、HOMA-IR低于對照組(P<0.05)。表明清熱燥濕健脾湯還有利于濕熱困脾證T2DM患者炎癥反應減輕,并增強胰島素功能。Tian等[25]研究表明,茯苓多糖可通過TLR4/TRAF6/NF-κB信號通路發揮免疫調節作用;Luo等[26]研究證實,葛根多糖可激活PI3K/AKT信號通路改善胰島素抵抗。腸道菌群紊亂為糖脂代謝異常主要病因,有研究顯示,在腸道菌群紊亂情況下,代謝產物短鏈脂肪酸合成減少,進而對糖脂代謝通路產生抑制。此外,腸道菌群紊亂還可影響膽汁酸等代謝通路信號分子影響糖代謝穩態[27]。本研究結果顯示,觀察組治療后擬桿菌門豐度占比更高,放線菌門、變形菌門豐度占比低于對照組,但厚壁菌門豐度占比未見明顯差異,C-P、GLP-1高于對照組。放線菌門為一類要害細菌,可較好反映腸道菌群紊亂水平[28]。而C-P系由胰島β細胞合成的胃腸激素,GLP-1則由空腸末端及回結腸的Langerhans細胞合成的多肽類激素,均可參與肝臟脂肪代謝影響胰島素功能。據此可知清熱燥濕健脾湯還有利于調節濕熱困脾證T2DM患者腸道菌群。Zhu等[29]研究證實,澤瀉可調節腸道微生物群;Chen等[30]研究發現,黃連多糖可基于腸道菌群及黏膜免疫對腸道微環境進行動態調節。

綜上所述,清熱燥濕健脾湯治療T2DM,可改善患者臨床癥狀,增強胰島素功能、減輕炎癥反應,且有助于調節腸道菌群紊亂及其激素水平。