基于CiteSpace可視化分析近10年中醫藥治療類風濕性關節炎的研究*

張睿,馮韻,趙珍妮,何燕燕,孫燕,孫志嶺

1.南京中醫藥大學,江蘇 南京 210023; 2.江蘇省中醫院,江蘇 南京 210029

類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種慢性炎癥性關節疾病,主要以進行性滑膜炎和骨破壞為特征,可導致軟骨破壞和骨損傷,甚至引起殘疾[1-2]。據流行病學統計,類風濕性關節炎可發生于各個年齡階段,其患病率與年齡的增長有著密切的關系[3],65歲以上的人群患病率最高[4]。RA在全球的發病率為0.5%～1.0%[2],在我國的發病率約為0.42%[5],其中,發病率與性別密切相關,女性的患病率是男性的2倍[6]。目前,RA未能完全治愈,治療方法主要以西藥治療為主,以減輕炎癥、疼痛及晨僵,改善患者癥狀和控制疾病進展為主[7],但是西藥治療可導致胃腸疾病、心血管疾病、肝腎毒性及感染風險等不良反應[8],此外,西藥治療因其價格昂貴,治療周期長,給患者和社會帶來巨大的心理和經濟負擔。中醫藥治療作為替代療法因其副作用小、療效顯著顯示出獨特的治療優勢。中醫藥可通過多靶點、多環節、多途徑治療RA以彌補西藥治療作用的短板。近年來,中醫藥在RA治療中應用廣泛,成為RA治療的研究熱點。然而,目前中醫藥治療RA的相關文獻較為繁雜,缺少對該領域文獻的梳理歸納和統計分析,通過知識圖譜工具分析可將相關領域文獻進行可視化,探討中醫藥治療RA的研究狀況。CiteSpace是一種信息可視化軟件,可通過直觀的可視化形式展示某一知識領域在一定時期內的發展趨勢和研究前沿領域的變化[9]。本研究運用CiteSpace對中醫藥治療RA的相關文獻進行分析并繪制知識圖譜,深度剖析以期了解該領域的研究現狀和熱點,為未來研究提供方向和思路。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索策略文獻數據來源于中國知網;檢索式:主題=類風濕性關節炎 + 類風濕性關節炎+類風關+RA。在學科門類下選擇“中醫學” “中藥學” “中西醫結合”。檢索時間范圍為2012年1月1日至2022年5月31日,檢索時間為2022年6月1日。

1.2 文獻納入與排除標準文獻納入標準:①以類風濕性關節炎患者為研究對象,無其他合并癥;②干預措施主要為中醫藥相關干預,可單獨或聯合其他治療方法的相關文獻;③中醫學、中藥學、中西醫結合三個學科門類下題目、關鍵詞、摘要等與主題相關的文獻;④少數民族醫藥如蒙醫、壯醫、維吾爾醫等均納入。文獻排除標準:①報紙、會議、新聞、圖書、專利;②數據挖掘、系統評價、網絡藥理學、文獻計量學等數據分析類文獻;③經驗、個案、綜述;④信息不全、重復發表的文獻。

1.3 文獻篩選將檢索到的文獻導入NoteExpress進行篩選,先由軟件進行自動篩重,再由2名研究者根據納入標準和排除標準進行人工篩選。通過閱讀文獻標題、摘要獨立進行初篩,排除與本研究主題無關的文獻,對于存在分歧的文獻,需要根據討論或與第3位研究者共同探討決定。

1.4 數據處理將NoteExpress篩選后的文獻以Refworks-Citespace格式導出,命名為download_**.txt。應用CiteSpace.5.8.R3軟件進行數據轉換后,對納入文獻的作者、機構、關鍵詞進行共現網絡分析及關鍵詞聚類和突現分析;節點類型選擇作者、機構、關鍵詞作為分析對象繪制知識圖譜,在Time Slicing(時間分區)選擇起止時間為2012年1月至2022年5月,Year Per Slice以每1年為1個時間切片,Top N per slice(閾值)設定為 50;Purning(剪切方式)中關鍵詞選擇Pathfinder、Purning the merged network,作者和機構不選擇剪切方式,其余參數設為默認值。合并意思相近的關鍵詞,例如將艾條灸、艾灸療法合并為艾灸;針灸治療并入針灸;療效評價并入療效等。合并重復機構,將醫院細化具體科室的機構名稱并入相關醫院。統一機構名稱,如貴陽中醫學院統一為貴州中醫藥大學。刪除無意義的關鍵詞,如治療。

2 結果

2.1 納入文獻本研究共檢索出5 735篇相關文獻,刪除重復文獻53篇,通過閱讀標題和摘要篩選相關文獻,對于無法確定的文獻,需要全文閱讀后進行篩選,最終納入3 343篇文獻。

2.2 年發文量分析年發文量在一定程度上反映了該研究領域的發展趨勢以及研究者的關注程度,本研究將納入研究的文獻按照年度發文數量進行統計,近10年的年發文量見圖1。分析發現,該研究領域發文量總體可分為3個階段:①上升期:2012—2017年,該時間段發文量雖有波動,但整體處于穩步上升趨勢,該階段研究主要集中于臨床療效觀察,表明該階段中醫藥治療RA的相關研究越來越受到研究者們的關注,熱度逐漸增加,其中,2017年發文量達到峰值,為390篇,發文量達到井噴狀態,研究成果豐碩;②下降期:2017—2019年,該階段處于緩慢下降趨勢,但發文量仍處于較高水平,平均年發文量為363.7篇,主要集中在臨床藥物研究及信號通路研究;③平穩期:2020—2021年,該階段發文量較為穩定,與之前兩個階段的發文量相比較少,平均為306.5篇,說明該階段此類研究處于瓶頸期,未來需要進一步創新突破。由于檢索時間限制,2022年發文量統計至5月,尚未包含全年發表的文獻,故發文量為108篇,分析存在一定偏差。

圖1 中醫藥治療RA年發文量統計

表1 2012—2022年中醫藥治療RA發文量前10位的作者

圖2 中醫藥治療RA文獻作者合作網絡分析圖

2.4 機構合作網絡分析以機構作為節點進行合作網絡分析,見圖3。圓圈代表機構出現的頻次,圓圈大小代表頻次的高低,圓圈顏色代表機構發表的年份,顏色越暖代表發表時間越近。結果顯示,該網絡共有389個節點、337條連線,網絡密度為0.004 5。發文量前10位的機構見表2,發文量較多的機構是成都中醫藥大學、安徽中醫藥大學、安徽中醫藥大學第一附屬醫院、湖北中醫藥大學、貴州中醫藥大學第二附屬醫院等。結果表明,安徽、成都、南京等地區內的機構存在一定的合作,但合作不緊密。雖有些機構存在一定影響力,但大多機構為獨立研究,合作主要為高校及其附屬醫院間相互合作,機構合作具有一定區域,跨校、跨醫院或跨地區間合作較少。

表2 2012—2022年中醫藥治療RA發文量前10位的機構

圖3 中醫藥治療RA文獻發文機構合作網絡分析圖譜

2.5 關鍵詞分析

2.5.1 關鍵詞共現分析關鍵詞是對文章內容的高度凝練與概括,關鍵詞共現分析可以直觀地了解該領域的研究重點內容及方向。關鍵詞共現分析的節點越大說明詞頻越高,重要性越大,表明該關鍵詞是當前研究領域的熱點;關鍵詞之間的連線越粗,說明關鍵詞間的聯系越密切。本研究將意思相近關鍵詞合并后進行關鍵詞共現網絡分析,見圖4。結果顯示,該網絡共有466個節點,478條連線,網絡密度為0.004 4。共現頻次前20位的關鍵詞見表3,除了檢索主題詞外,出現頻率最高的是療效,其次針灸、大鼠、艾灸、臨床觀察等,說明研究者對于中醫藥治療RA的療效較為關注,在該領域中針灸和艾灸是主要的治療方式,臨床觀察和以大鼠為研究對象的動物實驗是該領域進行深入探討的主要研究方法。

表3 2012—2022年中醫藥治療RA頻次前20位的關鍵詞

圖4 中醫藥治療RA文獻關鍵詞共現分析圖譜

中心性代表在網絡中的重要程度,可表明該領域的研究熱點[10],中心性越高說明關鍵詞影響力越大,所受到的關注度越高。中心性排名前20位的關鍵詞見表4。中心性≥0.1的關鍵詞有25個,除了與主題關鍵詞相關的關鍵詞外,炎性反應、氧化應激、實驗研究是該領域研究者關注較多且影響較大的關鍵詞。結合中心性較大的關鍵詞與其連線的相關節點說明該領域研究主要以實驗研究為主,大鼠動物模型作為研究對象結合實驗室檢查指標研究中藥治療(青藤堿、新風膠囊等)和中醫治療(針灸、溫針灸等)以探討療效及作用機制,并重點探討對疾病炎性反應的作用機制,此外氧化應激研究也較為廣泛。在護理方面,研究者主要集中在中醫護理技術(中藥熏蒸等)對疾病進展和患者生活質量影響的研究上。

表4 2012—2022年中醫藥治療RA中心性前20位的關鍵詞

2.5.2 關鍵詞聚類分析關鍵詞聚類是對該研究熱點的反應,聚類標簽代表了該領域的研究熱點內容,其數量代表該聚類的重要度,可為研究者提供研究方向和發展規律的參考[11]。不同的色塊代表不同的聚類,聚類大小與聚類標簽序號呈反比,聚類越小,序號越大[12]。在關鍵詞共現的基礎上進行了關鍵詞聚類分析,采用LLR計算方法進行標簽聚類,見圖5。結果顯示,Modularity Q=0.859 8(>0.3),Weighted Mean Silhouette S=0.961(>0.5),說明聚類結構顯著,聚類合理,聚類成員間的異質性較高,結果有效,可信度高[13]。不同聚類模塊之間相互交叉重疊,表明各研究相關性強,聯系緊密[14]。本研究共獲得18個聚類標簽,分別為#0 crp、#1疼痛、#2電針、#3大鼠、#4新風膠囊、#5中醫證型、#6關節炎、#7療效、#8艾灸、#9針灸、#10秦艽、#11活動期、#12炎癥因子、#13中藥熏蒸、#14增殖、#15烏頭湯、#16不良反應、#17炎癥。中醫藥治療RA研究熱點主要集中在以下10個方面:#0 crp、#7療效為診斷和臨床療效評價,通過crp指標評價中醫藥治療的效果;#1疼痛為癥狀評價,通過中醫護理技術干預進行疼痛癥狀管理;#2電針、#8艾灸、#9針灸、#13中藥熏蒸為治療方法,主要為中醫外治法的研究;#3大鼠為動物實驗研究;#4新風膠囊、#15烏頭湯為中藥復方研究;#5中醫證型為中醫辨證治療方向研究;#6關節炎為熱點研究疾病,同時也是本研究的主題;#10為單味中藥的研究,探討單味中藥在疾病治療中的應用;#11活動期、#17炎癥為疾病發生發展過程及相關治療療效評價;#12炎癥因子、#14增殖為從分子生物學的角度探討中醫藥治療RA的作用機制。關鍵詞聚類標簽及其內容歸納見表5。

表5 中醫藥治療RA文獻關鍵詞聚類分析

圖5 中醫藥治療RA文獻關鍵詞聚類圖譜

2.5.3 關鍵詞突現分析關鍵詞突現分析可以反映某一時間段內研究的熱點和重點隨時間的變化狀況,也可以反映研究的發展趨勢和研究前沿[15]。突現詞是短時間內出現頻率高且增長速度快的關鍵詞,可反映該研究領域的研究前沿主題和關注度高的內容[11]。突現強度反應的是突現關鍵詞的影響力。本研究通過中醫藥治療RA相關文獻關鍵詞突現分析,共得出25個突現詞,見圖6。結果表明,研究熱點隨著時間出現一定變化,2012—2017年主要以臨床研究為主,集中在中醫技術和中藥治療RA的效果研究及中藥用藥及其關聯規則研究,其中突現時間最長的是蠲痹顆粒。2017—2019年注重辨證論治的臨床療效研究以及對患者生活質量改善的研究,且該時間段注重對少數民族醫藥的治療效果研究,如藏醫藏藥的研究應用,拓展了中醫藥治療RA的廣度。2019—2022年隨著研究的深入和細化,突現詞包括炎癥、炎性因子、遷移、細胞凋亡、腸道菌群等,這些關鍵詞突現強度較高,說明該階段從分子生物學、細胞生物學、腸道菌群的角度全面系統的探索了中醫藥治療RA的作用機制,刺山柑的研究開發及患者關節功能的改善也將成為今后的研究熱點。

圖6 中醫藥治療RA文獻關鍵詞突現分析圖譜

3 討論

本文通過檢索中國知網2012年1月至2022年5月關于中醫藥治療RA的相關文獻,利用CiteSpace可視化分析軟件對文獻進行梳理總結分析,繪制知識圖譜,以期了解中醫藥治療RA的研究現狀、熱點和未來研究的發展趨勢,為中醫藥現代化發展提供借鑒和參考。

近年來,中醫藥治療RA總體發文量較大,年發文量呈現波動上升趨勢,說明該領域研究受到研究者的大量關注,形成了以安徽中醫藥大學第一附屬醫院劉健,中國中醫科學院廣安門醫院姜泉,河南省中醫院孟慶良,成都中醫藥大學劉旭光、周海燕、楊馨團隊,貴州中醫藥大學第二附屬醫院馬武開、姚血明團隊為代表的獨立團隊。劉健團隊開展大量臨床研究,從免疫炎癥、氧化應激角度探討關于新風膠囊、黃芩清熱除痹膠囊、五味溫通除痹膠囊等中藥復方對不同證型RA患者的作用機制。姜泉團隊注重辨證施治,依據君臣佐使理論確立清熱、利濕、活血的基本治法[16],靈活利用清熱活血方對濕熱瘀阻證RA活動期患者的臨床療效觀察研究。孟慶良圍繞宣痹湯、補陽還五湯對寒濕痹阻證患者的臨床效果觀察并通過動物實驗探討相關作用機制。劉旭光、周海燕、楊馨團隊成員較多且發文量大,團隊間合作緊密,主要開展動物實驗探討艾灸干預RA的效果研究,該團隊從整體和局部滑膜組織的角度全面探討艾灸對RA抗炎作用信號通路的研究。馬武開、姚血明團隊發揮地域特色優勢,通過臨床觀察、動物實驗和分子生物學實驗綜合全面證明苗藥金烏健骨方聯合西藥可充分發揮藥物的靶向作用,增強療效[17]。作者機構網絡分析得出,成都中醫藥大學發文量最多,其次是安徽中醫藥大學。各機構較為分散,機構間合作多為高校和附屬醫院,且存在地區差異,東部地區機構間具有一定合作,但合作不緊密,而北部、中西部機構間較獨立,相互合作較少,造成地域發展不平衡、影響力不足,未形成緊密合作網絡關系的現狀。可能由于團隊機構間研究的重點和方向各不相同,已形成自己的診療和研究特色。因此,今后各團隊、機構間需進一步加強學術成果交流,打造一個良好的學術交流平臺,加強深入合作,地區團隊間發揮特色優勢互補,做好資源整合與成果輸出,進一步擴大影響力,形成百家爭鳴的學術盛況,促進中醫藥治療RA的深入縱向發展。

基于文獻分析結果來看,目前大量中醫藥治療RA集中在療效觀察上,治療方法大多為聯合療法,結果表明中醫藥治療可減輕患者活動期癥狀和體征,提高患者的生活質量,不良反應發生率低,安全性較好,治療效果得到了廣泛認可。然而,大量系統評價研究表明[18-22],該領域具有臨床研究療效評價標準不一致、結果證據質量較低、隨機對照不清楚等局限性。因此,在未來的臨床研究中應統一療效評價標準,規范實驗設計,延長隨訪時間,開展多中心、大樣本、高質量、長期的隨機對照試驗,為臨床治療提供科學參考。

從關鍵詞共現、關鍵詞聚類、關鍵詞突現分析發現,研究者在關注中醫藥治療RA臨床療效的同時,目光也逐漸轉向作用機制研究。前期研究者發現,中醫藥治療RA具有療效確切、毒副作用小的優勢,近年來,隨著研究技術的不斷深入,研究者通過動物實驗、體外細胞實驗,從細胞免疫、分子表達等層面深入探討中醫藥治療RA的作用機制,其中針灸、艾灸、中藥復方、中醫證型、炎癥反應、氧化應激、腸道菌群等成為目前研究的熱點內容。

類風濕性關節炎在中醫中歸屬為“痹證”“尪痹”范疇,主要由于正氣不足,邪氣外侵,夾雜痰濕、瘀血所致。中醫講究辨證施治,治療原則為扶正祛邪。RA主要證型為風濕熱痹、風寒濕痹、痰瘀痹阻,臨床上多以中藥復方、針灸、艾灸治療為主。中藥復方可多靶點、多途徑作用于滑膜細胞、免疫細胞和炎癥因子以發揮治療作用[23],治療效果顯著。治療RA的常用中藥復方為宣痹湯、烏頭湯、清風膠囊、蠲痹顆粒等,其中秦艽、雷公藤等單味中藥在該領域也具有重要研究價值。在RA治療實踐中,少數民族醫藥也發揮著獨特優勢,近年來備受研究者的關注,并通過臨床觀察和實驗研究探究其作用。獨一味、訶子作為藏藥的常用藥,大量研究表明獨一味可有效降低組織腫脹度、脾臟指數和血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-6水平[24-25]。藏藥訶子可調控細胞凋亡和TLR、JAK-STAT、MAPK等信號通路發揮抗炎、免疫調節作用治療RA[26]。苗藥金烏健骨膠囊是治療痹癥的常用方劑,體外細胞實驗表明烏金健骨膠囊可抑制RA滑膜細胞增殖與自噬及炎癥因子的表達,抑制滑膜免疫炎癥反應,減輕滑膜增生,緩解病情[27-28]。未來可擴大對中藥經典復方和少數民族醫藥的研究,深入探索其作用機制,為該領域的治療提供思路。目前,非藥物治療因經濟、療效顯著、副作用小的優勢儼然成為近年來的治療熱門方法。電針、溫針灸、穴位埋線、火針、油針、中藥熏洗成為研究者較為關注的治療方法,大量機制研究證明針灸、艾灸治療RA可通過調節細胞因子、蛋白質表達參與RA相關的信號通路發揮抗炎、抑制滑膜血管生成、鎮痛的作用。中醫藥治療RA的機制研究備受關注,但仍需深入研究。

隨著檢測手段和生物信息技術的不斷發展,分子細胞生物學技術、系統生物學為中醫藥治療RA研究提供新視角。中醫治療注重從整體角度出發,腸道菌群、代謝組學與中醫藥多靶點、多途徑整體觀念一脈相承,因此,運用腸道菌群和代謝組學技術為闡明中醫藥作用機制提供了新思路。朱艷等[29]研究發現,通過艾灸AA大鼠“足三里”“腎俞”可調節腸道菌群結構,抑制結腸組織炎性因子表達從而改善關節癥狀。腸道菌群研究也為少數民族醫藥作用機制研究提供了重要線索,蒙藥訶子水提液能有效改善CIA大鼠血清中CD4+、CD25+的表達,調節腸道免疫功能,減少有害菌群數量,調節腸道菌群失衡以發揮治療作用[30]。白芍總苷可發揮免疫調節作用在臨床應用效果顯著,彭金娥等[31]研究表明白芍總苷可調節免疫細胞水平維持CIA大鼠T細胞亞群的平衡,以抑制自身免疫耐受抑制炎癥反應,長期給藥可穩定調節與RA密切相關的腸道菌群。代謝組學研究方法已被廣泛應用于中藥材、復方配伍規律、中醫證候生物標志物研究等方面,為理解中醫理論和中醫臨床經驗實用價值研究提供了方法,有效促進中醫藥現代化發展[32]。在中醫證候方面,利用代謝組學技術區分寒證和熱證,結果發現,與健康對照組比,寒證熱證均可引起氨基酸代謝、碳水化合物代謝和脂質代謝紊亂,但寒證RA患者可出現蛋白質和膠原蛋白分解,糖酵解降低,能量代謝加快,為臨床診斷提供線索[33]。在中藥應用方面,秦艽地黃通痹湯治療RA活動期濕熱蘊毒證患者可能與激活肝臟中半乳糖代謝途徑間接改善能量代謝有關,還會影響脂肪酸代謝水平抑制促炎因子IL-6的分泌[34]。唐策等[35]通過UPLC-Q-TOF/MS技術發現藏藥翼首草提取物可以調節AA模型大鼠代謝紊亂,以調節免疫反應、抑制炎癥反應發揮治療作用。研究表明,針灸可通過氨基酸代謝、糖類代謝、脂質代謝、三羧酸循環中差異代謝物水平變化對RA起到抗炎鎮痛作用[36]。代謝組學和腸道菌群作為新興學科為中醫藥治療疾病提供了科學、全面系統的研究方法,可促進中醫藥全面深入發展,未來也將成為研究的熱點話題。然而,由于目前RA的發病機制尚不完全明確,該學科研究尚處于探索階段,從腸道菌群和代謝組學角度研究中醫藥治療RA的作用機制鮮有發表。因此,對于中醫藥治療RA的作用機制和靶點研究有待進一步突破。

本研究具有一定局限性:①檢索數據庫單一,未納入國外數據庫,可能會導致研究數據缺失,造成結果具有一定偏倚,未來研究可檢索多個數據庫,擴大檢索范圍,納入國外數據庫,形成中外對比研究,深入探索該領域研究現狀和熱點。②本研究僅運用CiteSpace軟件進行分析,各參數的設置具有一定主觀性,未來可運用多種可視化研究工具,以全面系統梳理中醫藥治療RA的相關研究。③文獻僅納入臨床和實驗研究,排除了數據挖掘、網絡藥理學、系統評價等文獻,可能會造成研究內容分析結果單一,未來可納入相關研究,了解多學科交叉下中醫藥治療RA的大數據研究。

本文以CNKI為檢索數據庫,運用CiteSpace軟件對近10年中醫藥治療RA相關文獻進行分析并繪制知識圖譜,全面清晰地梳理該領域的研究現狀、熱點和未來研究方向。目前,中醫藥治療RA年發文量整體較大,但該領域研究團隊機構間合作不緊密,地域合作不均衡,研究影響力薄弱,并且近兩年該領域研究出現瓶頸期,因此,研究者應加強合作交流,促進不同團隊機構間合作,地域間發揮特色,形成優勢互補,構建合作緊密、多元的研究網絡。研究內容主要關注中醫藥在RA領域的證、法、方、藥的研究,大量集中在臨床療效研究,作用機制研究尚不明確。未來可開展多中心、大樣本、高質量的隨機對照試驗,提高臨床研究質量,為臨床研究提供可靠的證據。在機制探索方面,可拓展研究思路和途徑,積極探索現代新興研究技術,多途徑、多靶點研究其作用機制,將機制研究做深做細,未來更好地服務臨床,為中醫藥現代化和國際化發展奠定堅實基礎。