雙重腎素-血管緊張素系統阻斷治療1~3a期糖尿病腎病的效果分析

陳麗萍

【摘要】 目的：探討雙重腎素-血管緊張素系統（RAS）阻斷在1～3a期糖尿病腎病中的應用效果。方法：選取2019年1月-2022年1月武威市中醫醫院收治的86例1～3a期糖尿病腎病患者，使用隨機數字表法將其分為觀察組（n=43）及對照組（n=43）。對照組接受單重緊張素系統阻斷[血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）]治療，觀察組接受雙重RAS阻斷治療[血管緊張素轉換酶抑制（ACEI）聯合ARB]治療。比較兩組腎功能指標、糖代謝指標、炎癥因子指標及多聚ADP核糖聚合酶（PARP）與3-磷酸甘油脫氫酶（GAPDH）活性。結果：治療前，兩組尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）及腎小球濾過率（eGFR）水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組BUN及Scr水平均較治療前降低，觀察組均低于對照組；eGFR均較治療前升高，觀察組高于對照組（P<0.05）。治療前，兩組空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組FPG、2 h PG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、MCP-1、TGF-β1、TNF-α均較治療前降低，觀察組均低于對照組（P<0.05）。治療前，兩組PARP與GAPDH比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組的PARP均較治療前降低，觀察組低于對照組；GAPDH均較治療前上升，觀察組高于對照組（P<0.05）。結論：雙重RAS阻斷可改善1～3a期糖尿病腎病患者的腎功能、減輕炎癥反應，調節PARP與GAPDH活性，改善糖代謝，效果優異。

【關鍵詞】 糖尿病腎病 腎素-血管緊張素系統 血管緊張素轉換酶抑制 血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑

[Abstract] Objective： To investigate the effect of dual renin-angiotensin system （RAS） blockade in the treatment of stage 1-3a diabetic nephropathy. Method： A total of 86 patients with stage 1-3a diabetic nephropathy admitted to Wuwei Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2019 to January 2022 were selected， they were divided into observation group （n=43） and control group （n=43） according to the random number table method. The control group received single angiotensin system blockade [angiotensin receptor Ⅱ antagonist （ARB）] and the observation group received dual RAS blockade [angiotensin-converting enzyme inhibition （ACEI） combined with ARB]. The renal function indexes， glucose metabolism indexes， inflammatory factor indexes and poly ADP ribose polymerase （PARP） and 3-phosphoglycerol dehydrogenase （GAPDH） activities of the two groups were compared. Result： Before treatment， there were no significant differences in the levels of blood urea nitrogen （BUN）， blood creatinine （Scr） and glomerular filtration rate （eGFR） between the two groups （P>0.05）; after treatment， the levels of BUN and Scr in both groups were lower than those before treatment， those in the observation group were lower than those in the control group; eGFR were higher than those before treatment， that in the observation group was higher than that in the control group （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in fasting plasma glucose （FPG）， 2 h postprandial glucose （2 h PG）， glycated hemoglobin （HbA1c）， fasting insulin （FINS）， insulin resistance index （HOMA-IR）， monocyte chemotactic protein-1 （MCP-1）， transforming growth factor-β1 （TGF-β1） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） levels between the two groups （P>0.05）; after treatment， FPG，

2 h PG， HbA1c， FINS， HOMA-IR， MCP-1， TGF-β1 and TNF-α in both groups were reduced compared with those before treatment， those in observation group were lower than those in control group （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in PARP and GAPDH between the two groups （P>0.05）; after treatment， PARP in both groups were lower than those before treatment， that in observation group was lower than that in control group， GAPDH in both groups were higher than those before treatment， that in observation group was higher than that in control group （P<0.05）. Conclusion： Dual RAS blockade can improve renal function， reduce inflammatory response， regulate PARP and GAPDH activities， and improve glucose metabolism in diabetic nephropathy patients with chronic kidney disease stage 1-3a with excellent effects.

[Key words] Diabetic nephropathy Renin-angiotensin system Angiotensin-converting enzyme inhibition Angiotensin receptor Ⅱ antagonist

First-author's address： Wuwei Hospital of Traditional Chinese Medicine， Gansu Province， Wuwei 733000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.15.006

糖尿病腎病是多種因素作用于機體導致的胰島功能衰退、胰島素抵抗等引發的糖、蛋白質等一系列代謝紊亂綜合征，是糖尿病中嚴重和危險的微血管并發癥之一，已逐漸成為終末期腎病的最主要原因[1-2]。目前臨床治療糖尿病腎病的基礎策略為腎素-血管緊張素系統（RAS）阻斷。但目前臨床對于RAS阻斷方案用法爭議較大，部分醫師提倡使用優化劑量的單藥阻斷，部分醫師更傾向于雙重RAS阻斷[3]。因此對于RAS阻斷方案進行探究意義重大。同時，1～3a期糖尿病腎病患者合并心血管危險因素相對較少，對于此類患者采用RAS阻斷方案治療效果更為顯著[4]。基于此，本研究采用平行對照法，探討不同的RAS阻斷策略應用于1～3a期糖尿病腎病中的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月-2022年1月武威市中醫醫院收治的86例1～3a期糖尿病腎病患者。納入標準：（1）符合WHO中有關糖尿病腎病的診斷標準[5]；（2）糖尿病腎病1～3a期；（3）電解質紊亂等得到控制；（4）1型糖尿病。排除標準：（1）合并心、肝等重要臟器功能障礙；（2）腎功能衰竭且已行替代治療；（3）合并感染性疾病；（4）合并惡性腫瘤；（5）合并其他需接受免疫抑制劑治療的疾病；（6）對本研究所用藥物過敏；（7）妊娠期或哺乳期婦女。使用隨機數字表法將患者分為觀察組（n=43）及對照組（n=43）。此研究經本院醫學倫理委員會審核通過，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組患者接受單重RAS阻斷，即血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）藥物氯沙坦鉀片（生產廠家：浙江華海藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20143030，規格：0.1 g）口服，50～150 mg/d，3次/d。觀察組接受雙重RAS阻斷治療，即血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）聯合ARB治療。馬來酸依那普利片（生產廠家：揚子江藥業集團江蘇制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H32026567，規格：10 mg）口服，20～40 mg/d，3次/d。氯沙坦鉀片口服，50～150 mg/d，3次/d。兩組患者均連續治療8周。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 腎功能指標 于治療前后，采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，離心處理后分離上清液，使用全自動生化分析儀檢測尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）水平，使用簡化的腎臟病膳食改良試驗（MDRD）公式計算腎小球濾過率（eGFR）。

1.3.2 糖代謝指標 于治療前后，采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，離心處理后分離上清液，使用全自動生化分析儀檢測空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS）水平。胰島素抵抗指數（HOMA -IR）=FINS（mU/L）×FPG（mmol/L）/22.5。

1.3.3 炎癥因子指標 于治療前后，采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，離心處理后分離上清液，使用酶聯免疫吸附法檢測單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

1.3.4 多聚ADP核糖聚合酶（PARP）與3-磷酸甘油脫氫酶（GAPDH）活性 于治療前后，采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，使用淋巴細胞提取液分離淋巴細胞，使用ARP/Apoptosis試劑盒檢測PARP活性。使用正向反應法測定GAPDH活性。

1.4 統計學處理 數據錄入SPSS 22.0軟件中分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男23例，女20例；年齡43～78歲，平均（58.69±6.59）歲；病程5～17年，平均（12.43±3.22）年。對照組男22例，女21例；年齡44～79歲，平均（58.59±6.51）歲；病程5～17年，平均（12.38±3.18）年。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組腎功能指標比較 治療前，兩組BUN、Scr及eGFR水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組BUN及Scr水平均較治療前降低，觀察組均低于對照組（P<0.05）；eGFR均較治療前升高，觀察組高于對照組（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組糖代謝指標比較 治療前，兩組FPG、2 h PG、HbA1c、FINS、HOMA-IR水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組FPG、2 h PG、HbA1c、FINS、HOMA-IR水平均較治療前降低，觀察組均低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組炎癥因子指標比較 治療前，兩組MCP-1、TGF-β1及TNF-α水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組MCP-1、TGF-β1及TNF-α水平均較治療前降低，觀察組均低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組PARP與GAPDH活性比較 治療前，兩組PARP與GAPDH比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組PARP均較治療前降低，觀察組低于對照組；GAPDH均較治療前上升，觀察組高于對照組（P<0.05）。見表4。

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病患者最常見的微血管并發癥之一，是導致腎功能衰竭的主要原因，占終末期腎病患者的30%～47%[5-6]。相關研究表明，RAS參與了糖尿病腎病發生發展的全過程，對RAS進行抑制不僅可降低血壓，還可減少糖尿病腎病患者的蛋白尿，延緩腎衰竭的進展[7-8]。ACEI及ARB是阻斷RAS的常用藥物。ACEI可減少血管緊張素Ⅱ的產生，降低腎小球內過濾壓，降低腎小球的通透性，進而減少蛋白尿；ARB則可阻斷血管緊張素Ⅰ受體，與腎內血管緊張素Ⅱ受體結合，降低血壓，從而減少腎間質纖維化[9-10]。臨床常用的ACEI及ARB即為依那普利及氯沙坦。從藥理作用方面來看，使用ACEI聯合ARB對RAS進行雙重阻斷，可收獲良好的腎功能改善效果，從而延緩糖尿病腎病的發展進程，但以往部分臨床實踐表明ACEI聯合ARB治療糖尿病腎病預期效果不佳。

本研究結果顯示，治療后觀察組的eGFR水平高于對照組，BUN及Scr均低于對照組（P<0.05），提示ACEI聯合ARB可進一步阻斷RAS，改善腎功能。ACEI與ARB具有類似的腎臟保護功能，兩者聯合可獲得獨立于血壓控制的腎臟保護作用，從而改善腎功能[11]。有研究顯示，ACEI聯合ARB治療增加了糖尿病腎病患者腎臟重點事件及不良事件的發生率，但此類研究的納入患者多年齡偏大，且病程處于中后期，有較多的危險因素[12]。本研究的患者為1～3a期，危險因素較少，此納入標準更能顯示聯合用藥的實際有效性。

本研究結果顯示，治療后觀察組的FPG、2 h PG、HbA1c、FINS、HOMA-IR水平及PARP均低于對照組，GAPDH高于對照組，提示ACEI聯合ARB可進一步阻斷RAS，調節糖代謝。相關研究表明，糖尿病腎病患者體內的PARP活性被過度激活、GAPDH活性被過度抑制，通過控制血糖可扭轉此趨勢，實現良性改變[13]。蛋白尿是糖尿病腎病的獨立危險因素，糖代謝紊亂是導致蛋白尿的主要原因。ACEI聯合ARB對RAS的阻斷效果更優，可通過調節糖代謝來延長微量白蛋白尿的形成過程，促進糖酵解的正常進行，減少DNA損傷，形成良性反饋，降低蛋白尿發生風險，從而改善病情[14-15]。

本研究結果顯示，治療后觀察組的MCP-1、TGF-β1及TNF-α水平均低于對照組，提示ACEI聯合ARB阻斷RAS效果顯著，可減輕機體炎癥反應[16]。炎癥反應是糖尿病腎病的重要病理基礎，MCP-1、TGF-β1及TNF-α是在此炎癥反應中起到重要作用的炎癥因子[17]。在疾病活動過程中，血管緊張素Ⅱ的活性上升，導致系膜細胞及腎小管上皮細胞肥大，促進TGF-β1的表達，而TGF-β1的表達可誘導MCP-1在糖尿病腎小管上皮細胞中的表達量增加。ACEI與ARB聯合可阻斷血管緊張素Ⅱ及轉化生長因子-β1的活性及下游途徑，從而有助于延緩糖尿病腎病的發生發展，是治療糖尿病腎病的一個前景良好的治療靶點[18-20]。

綜上所述，雙重RAS阻斷可改善1～3a期糖尿病腎病患者的腎功能、減輕炎癥反應，調節PARP與GAPDH活性，改善糖代謝，效果優異。

參考文獻

[1]楊倩，關天俊.糖尿病腎病的診治進展[J].世界臨床藥物，2018，39（2）：93-97.

[2]丁小強，朱加明.糖尿病腎病診治的研究進展、存在問題與展望[J].上海醫學，2018，41（2）：73-77.

[3]張芳.ACEI聯合AT1受體阻斷劑雙重阻斷RAS系統治療老年糖尿病腎病療效分析[J].蚌埠醫學院學報，2020，45（1）：74-77.

[4]梅玫，方利，趙貴盛，等.雙重RAS阻斷與單藥治療在非老年CKD1-3a期糖尿病腎病的療效及安全性比較分析[J].重慶醫學，2022，51（4）：618-623，629.

[5]于睿超，湯曦，付平.糖尿病腎病臨床規范化治療——指南解析[J].西部醫學，2015，27（2）：161-163，166.

[6] KITADA M，OGURA Y，SUZUKI T，et al.A low-protein diet exerts a beneficial effect on diabetic status and prevents diabetic nephropathy in Wistar fatty rats， an animal model of type 2 diabetes and obesity[J].Nutrition & Metabolism，2018，15（1）：20.

[7] WINOCOUR P，BAIN S C，CHOWDHURY T A，et al.

Managing hyperglycaemia in patients with diabetes and diabetic nephropathy-chronic kidney disease Summary of recommendations 2018[J].British Journal of Diabetes，2018，18（2）：78-89.

[8]趙傳志，陳鳳玲.德谷胰島素聯合GLP-1 RAs對2型糖尿病患者Omentin-1、VaspinRBP4水平的影響[J].河北醫藥，2022，44（5）：704-707.

[9]蘭凱，董倩蘭，劉樹義，等.糖尿病腎病患者維生素D水平與腎素、血管緊張素Ⅱ水平及蛋白尿的關系[J].中國中西醫結合腎病雜志，2021，22（2）：152-154.

[10]陳誠，沙雯君，朱近悅，等.木丹顆粒聯合ARB類藥物對2型糖尿病腎病患者腎臟血流動力學及腎素-血管緊張素-醛固酮系統影響[J].現代中西醫結合雜志，2018，27（14）：1517-1520.

[11]楊超茅，楊志新，曹翼，等.糖腎地黃湯聯合氯沙坦鉀片治療早中期糖尿病腎病的臨床療效及對患者腎素-血管緊張素系統的影響[J].遼寧中醫雜志，2020，47（12）：86-89.

[12]于天宇，姜世敏，方錦穎，等.腎素—血管緊張素系統抑制劑治療慢性腎臟病3期糖尿病腎病療效分析[J].中國臨床醫生雜志，2020，48（12）：1441-1445.

[13]王萍，王文娟，杜翔.慢性腎臟病患者腎素-血管緊張素系統與血漿β-淀粉樣蛋白相關性研究[J].陜西醫學雜志，2022，51（5）：574-577，590.

[14] KEBAR S M，SHARGI A，BASHARDOUST B，et al.The therapeutic effects of sevelamer on blood sugar， hba1c， lipid profile， and hs-CRP in patients with diabetic nephropathy; a preliminary study[J].Journal of Nephropathology，2018，7（2）：65-68.

[15] AL-BARSHOMY S，MOSTAFA E S，SHAKER G E，et al.

Serum and urinary pentraxin-3 levels in type 2 diabetes and its relation to diabetic nephropathy[J].The Egyptian Journal of Internal Medicine，2018，30（4）：182.

[16] OU Y，ZHANG W，CHEN S，et al.Baicalin improves podocyte injury in rats with diabetic nephropathy by inhibiting PI3K/Akt/mTOR signaling pathway[J].Open Medicine （Warsaw， Poland），2021，16（1）：1286-1298.

[17]黃艷麗，李征鋒，吳瀅，等.基于參芪地黃湯治療的糖尿病腎病與炎癥反應相關性的Meta分析[J].海南醫學院學報，2020，26（19）：1501-1508.

[18]李鐘，張光明，鄭莎，等.百令膠囊聯合厄貝沙坦對糖尿病腎病患者氧化應激、炎癥反應及免疫功能的影響[J].海南醫學院學報，2019，25（9）：670-673.

[19]艾思南，朱澤兵，鄭慧娟，等.基于網絡藥理學分析當歸補血湯治療糖尿病腎臟病的內在機制[J].世界中醫藥，2021，16（15）：2254-2260.

[20]馬瑩，白婧，常月.2型糖尿病患者血清微小RNA-31表達與腎病并發癥及機體炎癥水平的關系[J].中國醫藥，2020，15（5）：712-715.

（收稿日期：2023-04-04） （本文編輯：張明瀾）