醋酸去氨加壓素聯(lián)合控制性低中心靜脈壓技術(shù)對肝葉切除術(shù)患者凝血功能和出血量的影響

李圣平　何愷　汪威廉　霍成龍　王帥

【摘要】 目的：臨床觀察醋酸去氨加壓素（DDAVP）聯(lián)合控制性低中心靜脈壓（LCVP）技術(shù)對腹腔鏡下行肝葉切除術(shù)患者凝血功能和出血量影響。方法：選取2022年1-6月荊州市中心醫(yī)院荊北院區(qū)肝膽外科收治的肝血管瘤、肝癌和肝膽管結(jié)石等100例擬在腹腔鏡下行肝葉切除術(shù)的患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，每組50例。試驗(yàn)組給予醋酸DDAVP聯(lián)合LCVP，于術(shù)前1 d、術(shù)中及術(shù)后1 d靜脈滴注醋酸DDAVP 15 μg（用0.9%氯化鈉溶液稀釋至50 mL），術(shù)中采用控制性低中心靜脈壓技術(shù)，維持中心靜脈壓（CVP）<5 cmH2O。對照組給予正常中心靜脈壓管理，維持CVP在5～9 cmH2O，于術(shù)前1 d、術(shù)中及術(shù)后1 d靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液50 mL。記錄兩組麻醉誘導(dǎo)前（T1）、肝葉切除操作時(shí)（T2）、肝葉切除完成時(shí)（T3）、術(shù)畢（T4）時(shí)、術(shù)后1 h（T5）、術(shù)后1 d（T6）及術(shù)后3 d（T7）的心率（HR）與平均動脈壓（MAP）水平，同時(shí)記錄術(shù)中出血量、術(shù)后引流量及并發(fā)癥。采集兩組T1、T5、T6、T7靜脈血測定凝血功能（PT、ACT、APTT）。結(jié)果：T1、T5、T6、T7時(shí)，兩組HR、MAP比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組T2～4時(shí)HR、MAP比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組T1、T5、T6、T7時(shí)的PT、ACT、APTT比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。試驗(yàn)組總輸液量、術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間和術(shù)后引流量均低于對照組（P<0.05）。結(jié)論：DDAVP聯(lián)合LCVP技術(shù)在腹腔鏡下行肝葉切除手術(shù)中出血量明顯減少，可提高安全性，且不對凝血功能形成影響。

【關(guān)鍵詞】 醋酸去氨加壓素 控制性低中心靜脈壓技術(shù) 肝葉切除術(shù) 凝血功能 出血量

Effect of Desmopressin Acetate Combined with Controlled Low Central Venous Pressure on Coagulation Function and Amount of Blood Loss in Patients with Hepatic Lobectomy/LI Shengping， HE Kai， WANG Weilian， HUO Chenglong， WANG Shuai. //Medical Innovation of China， 2023， 20（09）： 0-031

[Abstract] Objective： To observe the effect of desmopressin acetate （DDAVP） combined with controlled low central venous pressure （LCVP） on coagulation function and bleeding in patients with hepatic lobectomy under laparoscope. Method： A total of 100 patients with hepatic hemangioma， liver cancer and hepatolithiasis who were to undergo laparoscopic hepatobiliary resection in the Department of Hepatobiliary Surgery， Jingbei Courtyard District， Jingzhou Central Hospital from January to June 2022 were selected and randomly divided into experimental group and control group， with 50 cases in each group. The experimental group was given acetate DDAVP combined with LCVP， and 15 μg of acetate DDAVP （diluted to 50 mL with 0.9% sodium chloride solution） was injected intravenously 1 day before surgery， during surgery and 1 day after surgery. The central venous pressure （CVP） was maintained <5 cmH2O by controlled hypovenous pressure technique during surgery. The control group was given normal central venous pressure management， CVP was maintained in the range of 5-9 cmH2O， and 50 mL 0.9% sodium chloride solution was injected intravenously 1 day before， during and 1 day after surgery. The heart rate （HR） and mean arterial pressure （MAP） levels of the two groups were recorded before anesthesia induction （T1）， at the time of hepatectomy （T2）， at the completion of hepatectomy （T3）， after surgery （T4）， 1 h after surgery （T5）， 1 d after surgery （T6） and 3 d after surgery （T7）. The intraoperative blood loss， postoperative drainage and complications were also recorded. T1， T5， T6 and T7 venous blood of the two groups were collected to determine coagulation function （PT， ACT and APTT）. Result： At T1， T5， T6 and T7， there were no significant differences in HR and MAP between the two groups （P>0.05）. There were significant differences in HR and MAP between the two groups at T2-4 （P<0.05）. There were no significant differences in PT， ACT and APTT at T1， T5， T6 and T7 between the two groups （P>0.05）. The total infusion volume， intraoperative blood loss， operative time and postoperative drainage volume of experimental group were lower than those of control group （P<0.05）. Conclusion： The combination of DDAVP and LCVP in hepatic lobectomy under laparoscope can significantly reduce the amount of bleeding， it improves security and does not affect coagulation function.

[Key words] DDAVP LCVP Hepatic lobectomy Coagulation function Amount of blood loss

First-author's address： Jingzhou Central Hospital， Hubei Province， Jingzhou 434020， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.09.007

肝葉切除術(shù)為臨床治療肝癌、肝血管瘤和肝膽管結(jié)石的常用術(shù)式，但手術(shù)過程中，因肝臟組織存在豐富血供，繼而術(shù)中易提升肝切面的大出血發(fā)生率，令其術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，影響術(shù)后，甚者威脅生命安全[1]。去氨加壓素（1-deamion-8-D-arginine vasopessin，DDAVP）為垂體激素，屬于結(jié)構(gòu)上與天然垂體后葉激素精氨酸加壓素十分類似的一種新型藥物，多數(shù)應(yīng)用于手術(shù)止血、出血性疾病等中。同時(shí)，控制性低中心靜脈壓技術(shù)（LCVP）也可降低肝臟手術(shù)的出血量，縮短手術(shù)時(shí)間，提高其成功率[2-3]。本研究旨在討論醋酸DDAVP聯(lián)合LCVP技術(shù)在腹腔鏡下行肝葉切除術(shù)中對手術(shù)出血量和凝血功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年1-6月荊州市中心醫(yī)院荊北院區(qū)肝膽外科收治的肝血管瘤、肝癌和肝膽管結(jié)石等疾病的100例擬在腹腔鏡下行肝葉切除術(shù)的手術(shù)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前患者心、腎、凝血等檢測結(jié)果均正常；（2）符合手術(shù)指征；（3）有一定閱讀能力，溝通順暢；（4）存在腹脹、肝區(qū)疼痛或是血管瘤大于5 cm等典型臨床癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）凝血功能障礙；（2）基礎(chǔ)疾病控制不佳；（3）中途退出研究。隨機(jī)將患者分成兩組。患者及其家屬均知曉本研究目的，并簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 所有患者入室后，連接生命體征監(jiān)測儀，兩組均給予面罩吸氧，行靜吸復(fù)合麻醉，（1）麻醉誘導(dǎo)，咪唑安定0.04 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、丙泊酚1 mg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg；給氧去氮5 min，經(jīng)氣管插入氣管導(dǎo)管；（2）麻醉維持，氣管導(dǎo)管插管成功后連接呼吸機(jī)給予機(jī)械通氣，微量泵持續(xù)靜脈推注瑞芬太尼、丙泊酚，持續(xù)吸入七氟烷，使用劑量根據(jù)平均動脈壓調(diào)整。

1.2.1 對照組給予正常中心靜脈壓管理 麻醉誘導(dǎo)前輸注乳酸林格液10 mL/kg，速度為1 mL/（kg·h）；術(shù)中輸入羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液[生產(chǎn)廠家：華仁藥業(yè)（日照）有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20066740，規(guī)格：500 mL︰羥乙基淀粉130/0.4 30 g與氯化鈉4.5 g]，速度控制在10～30 mL/（kg·h），期間中心靜脈壓（CVP）保持在5～9 cmH2O。于術(shù)前1 d、術(shù)中及術(shù)后1 d靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液50 mL。

1.2.2 試驗(yàn)組給予醋酸DDAVP聯(lián)合LCVP 于術(shù)前1 d、術(shù)中及術(shù)后1 d靜脈滴注醋酸DDAVP（生產(chǎn)廠家：深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20064094，規(guī)格：1 mL︰15 μg）15 μg（用0.9%氯化鈉溶液稀釋至50 mL），30 min內(nèi)進(jìn)行靜脈緩慢滴注；術(shù)中采用LCVP技術(shù)，麻醉誘導(dǎo)前，輸入1 mL/kg乳酸林格液，直到肝實(shí)質(zhì)橫斷分離結(jié)束。麻醉誘導(dǎo)后，應(yīng)用5～10 mg速尿行靜脈注射，同時(shí)給予硝酸甘油靜脈注射，初始劑量為0.5 μg/kg，依據(jù)患者靜脈壓、血壓水平，對藥物輸注速度合理調(diào)整。在確保收縮壓高于90 mmHg的條件下，每5 min增加藥物硝酸甘油0.1 μg/kg，必要時(shí)速尿、對中心靜脈壓動態(tài)監(jiān)測，直到手術(shù)抵達(dá)腹腔及CVP<5 cmH2O時(shí)。LCVP維持期間，若動脈收縮壓<90 mmHg，酌情將硝酸甘油用量降低，并間斷給予液體沖擊治療，以便保障收縮壓>90 mmHg、心率<100次/min。行沖擊療法的過程中，保障CVP始終低于5 cmH2O。當(dāng)肝實(shí)質(zhì)隔斷、創(chuàng)面止血后，停止對硝酸甘油使用，利用血漿或羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液實(shí)施補(bǔ)液處理。手術(shù)完成后，將中心靜脈壓升高6～10 cmH2O，患者出血量>25.00%全身容量時(shí)，對其輸入紅細(xì)胞、濃縮血漿。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄兩組麻醉誘導(dǎo)前（T1）、肝葉切除操作時(shí)（T2）、肝葉切除完成時(shí)（T3）、術(shù)畢（T4）時(shí)、術(shù)后1 h（T5）、術(shù)后1 d（T6）及術(shù)后3 d（T7）的心率（HR）與平均動脈壓（MAP）水平。采集兩組T1、T5、T6、T7靜脈血測定凝血功能[凝血酶原時(shí)間（PT）、活化凝血時(shí)間（ACT）、部分活化凝血活酶時(shí)間（APTT）]。記錄總輸液量、術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間和術(shù)后引流量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 試驗(yàn)組男23例，女27例；

年齡40～83歲，平均（61.5±18.5）歲；疾病類型：肝血管瘤21例、肝癌19例、肝膽管結(jié)石10例。對照組男22例，女28例；年齡39～82歲，平均（60.5±17.5）歲；疾病類型：肝血管瘤24例、肝癌13例、肝膽管結(jié)石13例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)HR、MAP比較 T1、T5、T6、T7時(shí)，兩組HR、MAP比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組T2～4時(shí)HR、MAP比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)凝血功能比較 兩組T1、T5、T6、T7時(shí)的PT、ACT、APTT比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.4 兩組手術(shù)指標(biāo)比較 試驗(yàn)組總輸液量、術(shù)中出血量、術(shù)后引流量均少于對照組，手術(shù)時(shí)間短于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3 討論

肝臟為人體中的最大實(shí)質(zhì)性器官，存在血運(yùn)豐富等特點(diǎn)，實(shí)施肝葉切除手術(shù)時(shí)過程較為復(fù)雜，且手術(shù)難度大，術(shù)中、術(shù)后都易出現(xiàn)不同程度的出血，其中出血量的高低與術(shù)后并發(fā)癥、病死率關(guān)系密切[4]。因此，實(shí)施肝葉切除手術(shù)時(shí)應(yīng)減少術(shù)中出血量，提高術(shù)中、術(shù)后的安全性。

DDAVP是AVP的衍生物，與精氨酸加壓素結(jié)構(gòu)上的差異在于1號位的半胱氨酸作了去氨基化， 以及8號位的L-精氨酸被D-精氨酸所取代。DDAVP通過增加FⅧ和VWF活性，促進(jìn)血小板黏附、聚集，起到促進(jìn)止血的作用。DDAVP除了治療先天性出血性疾病外，還可在臨床實(shí)踐中用于血管外科手術(shù)圍手術(shù)期預(yù)防出血及術(shù)后傷口出現(xiàn)大面積瘀斑。與精氨酸加壓素結(jié)構(gòu)相比，差異存在于以下幾點(diǎn)：（1）8-D精氨酸將8-L精氨酸取代；（2）對1位置上的半氨酸可作脫氨處理；而正是因?yàn)檫@兩點(diǎn)的結(jié)構(gòu)變化，促使DDAVP止血作用得以保留，且還進(jìn)一步將精氨酸加壓素存在的抗利尿作用得以加強(qiáng)；除此外，還消除了因精氨酸加壓素收縮血管而引發(fā)的血壓不穩(wěn)等不良影響[5-6]。當(dāng)該藥物應(yīng)用后，血漿中原有凝血因子Ⅷ活性可向上增至2～6倍，同時(shí)VonWillebrand因子、組織纖維蛋白溶酶活性濃度也得到了顯著提升，進(jìn)一步促進(jìn)了血小板凝聚、釋放、黏附等功能[7]。對照組給予正常中心靜脈壓管理常見的不良反應(yīng)有頭痛、頭暈、胃痛、惡心，偶見低鈉血癥及其并發(fā)癥[8]，麻醉醫(yī)師在用藥前應(yīng)充分了解患者的情況，對于手術(shù)時(shí)間較長的患者，應(yīng)該密切監(jiān)測患者的尿量、滲透壓、電解質(zhì)情況，發(fā)現(xiàn)異常要及時(shí)處理，以免發(fā)生嚴(yán)重的低鈉血癥、低鉀血癥[9-10]。因此對于手術(shù)時(shí)間較長的手術(shù)患者術(shù)中監(jiān)測血?dú)狻？刂菩訪CVP技術(shù)是指術(shù)中使用相關(guān)麻醉藥物或技術(shù)將患者的CVP控制在5 cmH2O以下并維持其收縮壓>90 mmHg和適宜的HR，以減少其術(shù)中出血量的一種麻醉技術(shù)[11-13]。研究表明，肝臟斷面出血量和肝靜脈血管壓力差、血管半徑有一定關(guān)系，因此在醫(yī)學(xué)理論上，通過控制中心靜脈壓可降低因肝靜脈引起的出血[14-16]。通過液體入量的控制也是臨床降低肝葉切除術(shù)出血量的方式之一，現(xiàn)階段，LCVP還未得到規(guī)范定義，一般情況指借助某種途徑加快CVP水平的下降且下降至合適范圍，不影響動脈血壓。但由于不同降壓藥物的控制性降壓效果存在著一定差異，同時(shí)降壓藥物的長時(shí)間應(yīng)用還會增加不良反應(yīng)。因此，采取何種安全、高效的控制性降壓方案成為近年來臨床研究的熱點(diǎn)[17]。該方式實(shí)施時(shí)需協(xié)助麻醉藥物、小劑量硝酸甘油，進(jìn)一步達(dá)到加快平滑肌松弛速度，降低血管阻力，令血管處于擴(kuò)張，保障血流動力學(xué)穩(wěn)定等目的[18-19]。同時(shí)，應(yīng)用硝酸甘油不僅可對患者心臟功能形成一定改善，還不會對其動脈血壓、小動脈產(chǎn)生任何影響[20]。腎功能損害是部分肝臟切除術(shù)后常見并發(fā)癥之一，產(chǎn)生該癥狀的主要原因可能與低血壓、腎小球過濾率下降或者大量失血有關(guān)[21]。對肝葉切除術(shù)患者的臨床治療過程中，積極配合控制性LCVP技術(shù)干預(yù)，能夠有效改善患者術(shù)中的出血量及輸血量，降低患者術(shù)中的補(bǔ)液量，對患者術(shù)后肝腎功能的負(fù)面影響不明顯，治療效果優(yōu)異[22]。試驗(yàn)組將CVP控制在約5 cmH2O，平均動脈壓控制在90 mmHg，肝葉切除后立即擴(kuò)容，給予多巴胺以此來達(dá)到擴(kuò)張腎血管的作用，進(jìn)而增加腎血流量與腎小球的濾過率，維持腎臟的血流灌注，最終使得腎功能得到有效保護(hù)。肝臟是人體器官中主要合成凝血因子的重要器官，一旦肝臟受到損傷，患者的凝血功能就受到不同程度的影響。而且一般手術(shù)前的患者凝血功能存在一定異常。國外研究發(fā)現(xiàn)，凝血功能在肝臟手術(shù)中尤其是肝臟移植手術(shù)中凝血功能是逐漸降低，在手術(shù)中換肝期間時(shí)的凝血功能及血小板最低，最終造成患者的低凝血狀態(tài)。兩組在不同時(shí)段凝血功能指標(biāo)并無變化，但對比T1，兩組T5、T6和T7的PT、ACT均降低，但APTT水平較高，分析是因術(shù)中大出血導(dǎo)致血小板、凝血因子丟失所致，繼而使得指標(biāo)水平值發(fā)生改變，但對比仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明，DDAVP聯(lián)合LVCP不會影響患者凝血功能。術(shù)中出血量會直接影響肝臟血管損傷程度，手術(shù)過程中，肝竇會受肝臟靜脈壓干擾，一旦中心靜脈壓控制不佳，就易損傷造成大出血，故而降低CVP，可減輕肝竇壓力，降低出血量，1986年Salzman等首先將DDAVP應(yīng)用于體外循環(huán)心臟直視手術(shù)，發(fā)現(xiàn)其可以提高vWF濃度，保護(hù)血小板功能，明顯降低術(shù)后出血量[23]。近年來，基于DDAVP對凝血系統(tǒng)的作用，在一些手術(shù)和體外循環(huán)中應(yīng)用，用于減少圍手術(shù)期出血，減少成人心臟聯(lián)合瓣膜病手術(shù)術(shù)后出血量和輸血需求，早期無嚴(yán)重不良事件[24-25]。本研究中，試驗(yàn)組出血量等指標(biāo)均低于對照組，由此提示DDAVP聯(lián)合控制性LVCP技術(shù)可提高患者術(shù)中安全性，縮短手術(shù)時(shí)間。

綜上所述，DDAVP聯(lián)合控制性LVCP對于該疾病患者具有實(shí)施價(jià)值，可對患者血流動力學(xué)平穩(wěn)有效保障，同時(shí)減少術(shù)中出血量，縮短手術(shù)時(shí)間，提高患者安全性。

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（收稿日期：2023-02-10） （本文編輯：田婧）