治療肺動脈高壓內皮素受體拮抗劑遴選量化評估*

楊 勇，景文娟，李明杰，劉勤東，滕 亮

（1. 新疆阿克蘇地區沙雅縣人民醫院，新疆阿克蘇 842200； 2. 新疆喀什地區第二人民醫院，新疆喀什 844099； 3. 新疆醫科大學第一附屬醫院，新疆烏魯木齊 830011）

肺動脈高壓（PAH）是由人體肺動脈遠端發生血管收縮、增生、壁梗阻性重塑、炎癥和血栓導致，發病后肺血管阻力會逐步增加，最終引起右心室衰竭，導致死亡［1-2］。美國胸科醫師學會2018 年發布的指南［3］指出，PAH 的治療藥物以內皮素受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、鳥苷酸環化酶激動劑和前列環素類藥物為主。波生坦、安立生坦、馬昔騰坦作為治療PAH 的主要內皮素受體拮抗劑，其療效已被證實。我國研制生產上市的仿制藥安立生坦的一致性評價尚未通過。波生坦和馬昔騰坦作為原研藥品，其療效、安全性還需直接臨床依據。上述問題給臨床用藥選擇造成了困擾。現參照相關標準或要求，深入了解上述藥物的遴選量化情況，為臨床用藥和治療疾病提供數據和理論參考［3］。現報道如下。

1 資料與方法

以《中國醫療機構藥品評價與遴選快速指南》［4］及文獻［5］中的要求、標準為基礎，從藥學特性、有效性、安全性、經濟性、其他屬性（國家醫保中定位、是否為基本藥物、貯藏條件、有效期、全球上市情況、生產企業實力）方面制訂藥物遴選量化評估內容［表1，表中除帶*項可多選外，其余項均限單選；CTC為通用毒性標準；世界銷量前50 制藥企業排名來源于美國PharmaceuticalExecutive雜志，醫藥工業百強榜（簡稱百強榜）排名來源于我國工信所網站數據］，對在我國上市的波生坦片（Patheon Inc.，規格為125 mg×56片），馬昔騰坦片（Ex?cella GmbH&Co.KG，規格為10 mg×30 片），仿制藥安立生坦片（浙江華海藥業股份有限公司，規格為5 mg×10片及5 mg×30片）進行遴選、量化與評估。

表1 藥物遴選量化評估表Tab.1 Quantitative evaluation table for drug selection

2 結果

2.1 藥學特性及有效性

藥學特性方面，評價藥物適應證是否全面；在疾病的發生、進展過程中藥物是通過何種機制對機體進行調控；探討不同藥物使用劑量、用藥時間、給藥方式是否存在療效差異；一致性評價是否通過對藥物能否獲批使用有至關重要的影響。評分結果見表2、表3。3種藥物的有效性評分依據均為歐洲心臟病學會（ESC）和歐洲呼吸學會（ERS）制訂的《肺動脈高壓的診斷與治療指南（2015版）》，加拿大心血管學會/加拿大胸科學會制訂的《關于肺動脈高壓的立場聲明》（2020版），美國胸科醫師學會制訂的《成人肺動脈高壓治療指南（2018 版）》，中華醫學會呼吸病學分會肺栓塞與肺血管病組制訂的《中國肺動脈高壓診斷與治療指南（2021版）》，波生坦片和安立生坦片的證據級別均分別為ⅠA級，ⅠA級，未分級的共識聲明，推薦、未分級，評分均為18分；馬昔騰坦片的證據級別為ⅠB級，ⅠB級，未分級的共識聲明，推薦、未分級，評分為17分。

表2 藥學特性評分結果（分）Tab.2 Results of pharmaceutical characteristic scoring（point）

表3 藥劑學和使用方法評分結果（分）Tab.3 Results of pharmaceutics and use method scoring（point）

2.2 安全性

2.2.1 不良反應分級及特殊人群用藥安全性

內皮素受體拮抗劑的不良反應發生率低，安全性好。主要不良反應包括肝損傷、呼吸困難、頭痛、外周水腫、貧血等［6］。3 種藥物的不良反應癥狀較明顯，按不良反應分級評價標準（CACTE）分級均屬4-5 級，需進行臨床干預，評分均為4 分。特殊人群用藥安全性評分結果見表4。

表4 3種藥物特殊人群用藥安全性評分結果（分）Tab.4 Results of medication safety scoring of three drugs in special populations（point）

2.2.2 藥物相互作用

波生坦片、馬昔騰坦片可抑制口服藥物的吸收過程和速率。對正在口服快速通過胃腸道吸收藥物的患者，聯合用藥時應謹慎，評分均為2分。安立生坦片聯合用藥不會導致臨床意義的暴露量改變，評分為3分。

2.2.3 其他

除常見的應激性表現外，3 種藥物的不良反應還包括肝損傷、呼吸困難、頭痛、外周水腫和貧血等，長期使用患者肝功能會出現明顯變化，不良反應可逆性評分均為0 分；表明3 種藥物存在致畸、致癌等傾向，需加黑框警示。故安全性中其他項得分均為0分。

2.3 經濟性

2.3.1 同通用名藥品比較

同通用名藥物的日均治療費用見表5。波生坦片、馬昔騰坦片均為單一品規，分別得3 分、1 分；安立生坦片由多個廠家生產，但日均治療費用最低，得5分。

表5 3種藥物的日治療費用情況Tab.5 Daily treatment cost of three drugs

2.3.2 主要適應證可替代藥品

3 種藥物（4 個品規）互為可替代藥品，日均治療費用見表5。待評價藥品均為口服片劑，波生坦片、馬昔騰坦片的日均治療費用遠高于安立生坦片（取中位數）。波生坦片、安立生坦片、馬昔騰坦片分別得11 分、15分、7分。

2.4 其他屬性

結果見表6。

表6 3種藥物的其他屬性評分情況（分）Tab.6 Results of other attribute scoring of three drugs（point）

2.5 評估結果分析與推薦建議

波生坦片、安立生坦片、馬昔騰坦片的藥品遴選量化評估最終分值分別為75.4 分、73.4 分、65.1 分。波生坦片、馬昔騰坦片（均為原研藥）的差異主要體現在經濟性和其他屬性，在藥學特性、有效性和安全性方面差異不大；安立生坦片為國產藥物，主要在經濟性方面評分高于前兩者。根據評分結果，醫療機構用藥目錄引進治療PAH 內皮素受體拮抗劑時，建議將波生坦片作為第一選擇，其后為安立生坦片、馬昔騰坦片。

3 討論

3.1 評估的意義

為建立健全藥品供應保障制度，我國各醫療相關行業協會商討后制定、頒布《中國醫療機構藥品評價與遴選快速指南》。該指南對不同級別醫療機構的要求標準不同，醫療機構需根據自身實際情況對藥物進行遴選、采購；盡量根據實際情況選用，對于進口藥物的引進、使用需科學規范，避免藥物濫用或多開處方。本研究中對波生坦片、安立生坦片、馬昔騰坦片進行多屬性評分分析，可為臨床醫師開展治療提供相關的循證依據。

3.2 評估說明

為實現對波生坦片、安立生坦片、馬昔騰坦片的多屬性、全方位評價，本研究中分析了各類基本信息，經濟學及與該藥品相關的政策、市場等因素，認為藥品不僅是評估藥物療效的基礎，也是反映藥品質量及臨床使用率、國際認可度的主要參考內容；藥物是否屬醫保目錄用藥，影響其臨床使用、普及。評估結果主要為新品種的引進提供參考，得分> 70 分時建議強推薦，60～70 分時建議弱推薦或不推薦，< 60 分時建議不推薦。評估結果及推薦建議需根據醫療機構自身情況選擇。同時醫院對藥物的遴選需結合多個方面進行評估［7-10］。以波生坦片為例，其評估內容包括藥學特性（19.4 分）、有效性（18 分）、安全性（9 分）、經濟性（14分）和其他屬性（15 分）。藥學特性包括適應證、藥理作用、體內過程、藥劑學和使用方法、一致性評價；有效性根據診療指南、臨床研究數據等評價；安全性根據不良反應分級、特殊人群、藥物相互作用所致不良反應評價；其他包括醫保目錄收錄情況等。本文中波生坦片得分為75.4 分，屬強推薦范圍，應在臨床推廣與使用。

3.3 評價方法的缺陷和局限性

一是時效性局限，藥物的基本信息及其他經濟、社會、生產等因素，與醫療機構藥物的遴選及臨床使用存在密切關聯。疾病診斷、治療指南會隨時間的推移更新改變，臨床試驗數據更新會影響藥物價格漲幅，對醫保目錄藥物的增減也會造成影響。藥物生產企業的口碑、市場競爭力等因素對藥物的使用推廣也會造成明顯影響，對藥物評分不僅需要對各類信息進行整合，同時，不同階段藥物得分的時效性也會影響后續藥物在臨床中的應用。另外，對于無法明確、定義的內容，不僅需依靠有限的資料與自身認知進行評價，還需進一步結合實踐工作改進與完善［11］。

二是評價體系、標準的局限性。評價并不存在特定方式，藥物的臨床應用會隨科學的發展與進步不斷改變，臨床數據也會因此發生變化；同時因目前臨床醫學主要以循證醫學為主要理論方向，不同患者的身體素質、經濟、家庭、生活環境等因素存在差異，醫保藥物的增減、藥物生產企業的發展對于臨床藥物的應用都是難以估量的。評估標準的體系、權重也會因此發生改變。故對于醫療機構藥物遴選的評價，需結合各類可控、不可控因素，同時根據不同地域、醫療機構等級等多種因素進行考量，建立適合不同級別醫療機構、城市、地域的評價標準、體系，幫助臨床中藥物使用能更加客觀、精準。因此積極推進合理用藥綜合研究方法，構建系統、全面、科學、可操作性強的綜合評價指標體系，并用于指導臨床實踐［12］，具有十分重要的意義。

聲明：本文作者均不存在利益沖突。