基于高質量研究系統評價中草藥治療輕度中度阿爾茨海默病患者的有效性與安全性

王威　第五永長　王登坤　楊謙　茍于瑞　劉奇　周源

摘要 目的：系統評價中草藥治療輕度至中度阿爾茨海默病（AD）患者的有效性與安全性。方法：檢索Cochrane圖書館、EMbase、PubMed、Medline、國家知識基礎設施數據庫（CNKI）等數據庫，時間從建庫至2020年1月18日。根據Cochrane工具評價文獻的質量，排除沒有提到隨機與盲法的研究。采用RevMan5.3分析中草藥治療AD的療效，通過計算Cochrane手冊中的公式計算觀察組與對照組的阿爾茨海默病評定量表（ADAS-Cog）、臨床癡呆評定量表（CDR）和簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）的效應值，對效應值進行Meta分析，分組描述其差異。結果：共納入8項高質量的隨機對照研究，國內外研究各4項，共582例患者，觀察組與對照組每組291例。Meta分析結果顯示2組異質性較高，通過亞組分析組間異質性降低，中草藥治療輕度中度AD可改善ADAS-cog評分，且優(yōu)于安慰劑組（MD=-1.80，95%CI為-3.37～0.23，I2=0%，P=0.84）與多奈哌齊組（MD=-12.07，95%CI為-12.71～11.43，I2=53%，P=0.12，）；MMSE評分也優(yōu)于多奈哌齊（MD=-0.73，95%CI為-0.12～1.58，I2=0%，P=0.57）；CDR評分也有改善，安慰劑組MD=-2.63，95%CI為-3.24～2.02，I2=42%，P=0.19；多奈哌齊組MD=-0.27，95%CI為-0.81～0.27，I2=75%，P=0.05。結論：中草藥制劑與提取物都能夠改善輕度至中度AD患者的認知能力ADAS-cog，MMSE與綜合能力CDR，在改善認知能力方面優(yōu)于多奈哌齊且不良反應發(fā)生率比多奈哌齊低，安全性較高，可供臨床參考。

關鍵詞 中草藥；中藥；阿爾茨海默病；系統評價；Meta分析

Efficacy and Safety of Chinese Herbal Medicine in the Treatment of Mild to Moderate Alzheimer′s Disease Based on High-quality Research：A Systematic Review

WANG Wei1，DIWU Yongchang2，WANG Dengkun1，YANG Qian1，GOU Yurui1，LIU Qi2，ZHOU Yuan2

（1 The First Clinical School of Shaanxi University of Chinese Medicine，Xianyang 712000，China; 2 Department of Clinical Medicine，Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine，Xianyang 712000，China）

Abstract Objective：To systematically review the efficacy and safety of Chinese herbal medicine in the treatment of patients with mild to moderate Alzheimer′s disease（AD）.Methods：Cochrane Library，EMbase，PubMed，Medline，CNKI，and other databases were searched from database inception to January 18，2020.According to the Cochrane risk of bias tool，the quality of the literature was evaluated，and studies that did not mention randomization and blinding were excluded.RevMan5.3 was used to analyze the efficacy of Chinese herbal medicine in the treatment of AD.The effect values of the Alzheimer′s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale（ADAS-Cog），Clinical Dementia Rating（CDR），and Mini-Mental State Examination（MMSE） of the treatment group and the control group were calculated according to the formulas in the Cochrane Handbook.The effect values underwent Meta-analysis and the differences were described by groups.Results：Eight high-quality randomized controlled trials（RCTs） were included，including four Chinese trials and four foreign ones，with 582 patients involved，including 291 in the treatment group and 291 in the control group.The Meta-analysis results showed that the heterogeneity of the two groups was high，and the heterogeneity between the groups was reduced by subgroup analysis.In the treatment of mild to moderate AD，Chinese herbal medicine could improve the ADAS-Cog score，which was superior to the placebo group（MD=-1.80，95%CI -3.37 to 0.23，I2=0%，P=0.84） and the donepezil group（MD=-12.07，95%CI -12.71 to 11.43，I2=53%，P=0.12）.In terms of MMSE score improvement，Chinese herbal medicine was superior to donepezil（MD=-0.73，95%CI -0.12 to 1.58，I2=0%，P=0.57）.In terms of CDR score improvement，Chinese herbal medicine was superior to placebo（MD=-2.63，95%CI -3.24 to 2.02，I2=42%，P=0.19） and donepezil（MD=-0.27，95%CI -0.81 to 0.27，I2=75%，P=0.05）.Conclusion：Chinese herbal medicine preparations and extracts can improve the cognitive ability（ADAS-Cog and MMSE） and comprehensive ability（CDR） of patients with mild to moderate AD.They are superior to donepezil in improving cognitive ability with a lower incidence of adverse reactions than donepezil and higher safety，which can be used for clinical references.

Keywords Chinese herbal medicine; Chinese medicine; Alzheimer′s disease; Systematic review; Meta-analysis

中圖分類號：R282；R749.1文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.01.016

阿爾茨海默病（Alzheimer′s Disease，AD）是老年癡呆的主要原因，也是老年人群的第5大死因，其特征是記憶力減退和進行性神經認知功能障礙。全世界大約5 000萬癡呆癥患者，每年新增病例1 000萬，其中AD占癡呆總患病人數的60%～70%［1］。盡管與AD發(fā)病機制相關的一系列假說得到了發(fā)展，但仍未有確鑿的證據能夠完全解釋其發(fā)病的原因［2］。目前可用的藥物治療相對不足，迫切需要開發(fā)和實施新的療法［3］。AD屬于中醫(yī)的“呆證”范疇，輕度AD的中醫(yī)證候主要表現為髓海漸空、脾腎兩虛、氣血不足等，中度AD以痰濁蒙竅、瘀阻腦絡、心肝火旺為主［4］。在臨床上復合證候也比較常見，如髓空痰濁證［5］。通過基礎研究許多中草藥的藥理作用也逐漸浮出水面［6］，其作用機制可能是通過激活多信號通路對人海馬神經起到促進作用，但療效尚無定論［7］。由于安全性的擔憂導致中草藥在國際上的認可度和接受度較低［8］。本研究通過整合國內外高質量的臨床研究文獻，系統評價了中草藥治療輕度至中度AD患者療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 資料來源 使用中國生物醫(yī)學文獻數據庫（China Biology Medicine disc，CBM），國家知識基礎設施數據庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI），中國學術期刊數據庫（China Science Periodical Database，CSPD）中文科技期刊數據庫（Chinese Citation Database，CCD），Cochrane Library數據庫、EMbase數據庫、PubMed、Medline等中英文數據庫檢索AD臨床隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）。檢索時間從建庫至2021年1月18日。檢索詞：1）中草藥，中藥，Chinese Herbal Medcine等；2）阿爾茨海默病，阿爾茲海默病，老年癡呆，Alzheimer disease，dementia等；3）臨床試驗、安慰劑、隨機、雙盲、對照等。

1.2 納入標準 符合2011年美國國立老化研究所和阿爾茨海默病協會制定的AD診斷標準，2013年美國精神障礙診斷與統計手冊（DSM-Ⅵ）等；觀察組包括：任何形式的草藥、草藥制劑、草藥提取物，不限制劑量、使用頻率、劑型、療程等。對照組可以是安慰劑、中藥或西藥，不限制給藥方式和劑量。包含所有研究中草藥治療AD患者的RCT，不限制研究背景、出版語言、持續(xù)時間等。

1.3 排除標準 未提到具體的盲法與隨機方法的研究；排除觀察組或對照組的簡易精神狀態(tài)檢查（Mini Mental Status Examination，MMSE）基線平均得分低于10分的研究，因為參與者低于10分通常被歸類為重度AD；配合輔助治療，如其他非中草藥輔助性藥物、針灸等研究；數據缺失的研究；研究對象包括輕度認知障礙（Mild Cognitive Impairment，MCI）、血管性癡呆（Vascular Dementia，VD）與重度癡呆的研究。

1.4 納入標準 按照PRISMA聲明（Preferred Reporting Items For Systematic Reviews and Meta-analyses Statement）的文獻篩選流程圖［9］。剔除明顯不符的文獻，閱讀文獻的標題摘要，根據納入排標準閱讀全文評估符合標準的研究。提取符合納入標準的數據，包括第一作者，標題，發(fā)表年份，樣本量，干預措施，診斷標準，研究持續(xù)時間，對照措施，數據信息（基線、治療結束、隨訪），參與者平均年齡，脫落人數，結局指標，受教育年限，不良反應等。2名研究者獨立提取數據，當原始文獻的數據出現不完整和明顯偏差時，需聯系原作者，進一步獲取準確信息，最后交叉核對，如有不同意見，由第三方評價者進行審核。

1.5 偏倚風險評估 根據Cochrane Handbook 5.2.0提供的文獻評價標準［10］，對所納入的研究進行方法學質量評價，包括：隨機序列的產生、分配隱藏、對研究者和研究對象設盲、對結局評價者設盲、結局資料的完整性、選擇性報告、其他可能影響結果真實性的因素等7方面因素。質量評價仍由2名研究者獨立進行交叉檢查，任何異議將與第3名研究者討論并進行裁決，最終達成一致意見。

1.6 阿爾茨海默病評定量表-認知部分（Alzheimer′s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale，ADAS-cog）評分 6項研究以ADAS-cog作為評估工具［11，13，15-18］，其中2項研究提到了基線與終點的具體數據［11，13］，4項研究給出了效應值（終點Mean±SD-基線Mean±SD）［15-18］，通過其中1項研究中給出的基線、終點與效應值的SD［13］，計算出觀察組Corr=0.89，對照組Corr=0.84。根據Cochrane Handbook 5.2.0提供的換算公式，計算出2項研究的效應值；對效應值進行Meta分析，發(fā)現異質性較高（P<0.000 01，I2=98%）使用亞組分析，根據不同的干預措施分為奈哌齊組和安慰劑組后，中草藥對比多奈哌齊組的異質性基本消失（P=0.12，I2=53%），對比安慰劑組中有一項研究異質性較高［17］，分析其原因可能與給藥途徑有關，其采用口服藥物治療，而同組其他兩項研究采用靜脈滴注治療，將其剔除后組間異質性消失（P=0.84，I2=0%）。

1.7 MMSE評分 4項研究將MMSE作為評估工具，以多奈哌齊作為對照組［11-14］，通過分析效應值，發(fā)現組間異質性較大，剔除異質性較高的1項研究后異質性消失（P=0.57，I2=0%）［12］，分析異質性原因與數據不完整有關，且沒有報告脫落人數，導致研究結果有明顯的異質性。

1.8 臨床癡呆評定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）評分 5項研究以CDR作為結局指標，評價了中草藥治療輕度中度AD患者的綜合能力［12，15-18］。

1.9 數據分析 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3統計軟件進行分析。連續(xù)型資料采用加權均方差（Weighted Mean Difference，WMD）表示，二分類資料采用相對風險比（Risk Ratio，RR）和95%CI表示。若無明顯異質性（P>0.1，I2<50%），以固定效應模型計算合并效應量；若存在異質性（P<0.1，I2>50%），則以隨機效應模型計算合并效應量，并進行亞組分析，尋找異質性來源；若異質性過大，則僅做描述性分析。對于不完整數據進行意向性治療分析（Intention-to-Treat Analysis，ITT Analysis）以驗證證據的可靠性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 根據檢索策略，初步檢索文獻3 086篇，經剔重后剩余1 853篇文獻，經閱讀文獻題目、摘要、關鍵詞后剩余136篇文獻;閱讀全文后4篇沒有找到全文，28篇非RCT研究，數據無法利用25篇，沒有提到分配隱藏與盲法71篇，最終納入15篇文獻進行數據分析。見圖1。

2.2 納入研究的一般特征 共納入8項研究［11-18］，4項研究在國內進行［11-14］，4項研究在國外進行［15-18］，共包括582例患者（觀察組：291例，對照組：291例）。1項研究［12］對受試者進行12個月的隨訪，5項研究［12-14，16-17］對報告了患者的受教育年限，7項研究［11，13-18］報告了脫落人數與具體脫落原因。觀察組中有3項研究［11，13-14］使用中草藥復方，5項研究［12，15-18］使用單味種草藥提取物；對照組中5項研究［11-14，16］使用多奈哌齊，3項研究［15，17-18］使用安慰劑。見表1。

2.3 納入研究的質量評價 所納入的8項研究均質量相對較高，所有研究都闡述了具體的隨機方法、分配隱藏、具體的盲法與不良反應，均無選擇性報告研究結果。7項雙盲研究結果數據完整，1項單盲研究未對研究者施盲，且未報告脫落人數，可能存在偏倚［12］。見圖2。

2.4 ADAS-cog評分 結果顯示中草藥組優(yōu)于安慰劑組（MD=-12.07，95%CI為-12.71～-11.43，P<0.000 01），明顯優(yōu)于多奈哌齊組（MD=-1.80，95%CI為-3.37～-0.23，P=0.02），提示中草藥對輕度至中度AD的認知能力有改善作用且優(yōu)于多奈哌齊。見圖3。

2.5 MMSE評分 結果顯示，中草藥組與多奈哌齊組在MMSE評分評定認知功能障礙上差異無統計學意義（MD=-0.73，95%CI為-0.12～1.58，P=0.09）。見圖4。

2.6 CDR評分 通過對計算出的效應值的Meta分析發(fā)現組間組異質性較高（P<0.000 01，I2=96%），進行亞組分析后異質性降低，中草藥對比安慰劑、多奈哌齊2個亞組的異質性分別為P=0.19，I2=42%；P=0.05，I2=75%。兩亞組Meta分析結果顯示，中草藥組對于改善CDR評分優(yōu)于安慰劑（MD=-2.63，95%CI為-3.24～-2.02，P<0.000 01），與多奈哌齊組比較差異無統計學意義（MD=-0.27，95%CI為-0.81～0.27，P=0.32）。見圖5。

2.7 不良事件 在8項研究中，沒有嚴重不良事件的報道，只報告了輕度不良事件，觀察組主要表現為胃腸道反應、興奮、頭暈、打噴嚏、便秘等，對照組主要表現為失眠、惡心、嘔吐、頭暈、疲勞等。對照組出現不良反應人數多于觀察組，出現不良反應后均沒有暫停試驗，也沒有進行藥物干預，受試者不良反應自行好轉。以多奈哌齊作為對照組的5項研究［11-14，16］的不良反應，中草藥不良反應發(fā)生率為16%（30/183），多奈哌齊為42%（77/182），但組間差異無統計學意義（P=0.06）。見圖6。

3 討論

到目前為止，AD的治療仍然是一個大難題，西藥膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊通常用于治療輕度至中度AD，但五年以上遠期療效如何還需進一步求證［19］。谷氨酸受體阻滯劑如美金剛，輕度、中度、重度3個階段的AD皆可治療，但腎功能不全的患者慎用，臨床上也通常將兩類藥物聯合使用［20］。中藥制劑治療老年癡呆有著悠久的歷史，用于治療輕度至中度AD具有很大的潛力［21］，可以延緩Aβ沉積物和牛磺酸，調節(jié)膽堿能神經遞質的代謝等［22］，且不良反應相對較低。但大多數中藥治療AD的研究的臨床研究設計并不嚴謹，本研究的優(yōu)點在于所納入的文獻的質量相對較高，方法學設計較為合理。

在中醫(yī)整體觀念與西方精準醫(yī)學的激烈碰撞下，中草藥的藥理研究應運而生。各種草藥提取物、化學物質等正在進行臨床研究，研究表明中草藥提取物對AD具有潛在的治療作用［23］。納入的研究除了中藥制劑外還包括藏紅花提取物，丹參提取物等，此外人參提取物能有效改善AD患者的認知能力［24］。許多在基礎研究階段的中草藥提取物也展現出了很大的潛力，如石菖蒲提取物β-細辛可以抑制β淀粉樣蛋白（Amyloid β-protein，Aβ），并且這種作用可能通過促進AD細胞模型中的自噬而發(fā)生［25］；還可以有效地促進PINK1-Parkin介導的線粒體吞噬，從而改善Aβ1-42所致AD大鼠的學習記憶能力［26］。何首烏也有治療AD的治療潛力，其主要成分之一2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷在果蠅和人細胞中也表現出相似的抗Aβ42細胞毒性的保護活性［27］。此外還有益智仁、遠志、丹參等藥物的提取物質同樣能夠改善認知能力。

目前，已有4個不同版本的AD中醫(yī)證候診斷標準，其中醫(yī)證候特征都不外乎虛實2種，輕度AD以為虛證為主，中度AD以實證為主，臨床多見虛實夾雜。除了上文中提到的6種中醫(yī)證候外，臨床中遇到的很多患者并不局限于單一證候上，會伴隨很多兼證，如腎虛髓空、髓空痰濁、腎虛血瘀、脾腎兩虛夾痰濁等，因此準確合理地辨證施治將事半功倍。所納入的8項研究有3項［11，13-14］使用的是中草藥復方，分別為健腦益聰方（腎虛兼血瘀）、調補心身方（心腎兩虛）和益腎化濁湯（腎虛兼痰濁）。5項研究［12，15-18］使用中草藥提取物，其中人參、附子、麥冬、香蜂花主虛，藏紅花、丹參主瘀。通過分析發(fā)現中藥制劑與提取物在改善認知能力與綜合能力方面不相上下，對于AD患者都具有一定的療效，且相對于多奈哌齊都具有較小的不良反應。目前在常用于治療AD的中草藥復方中還沒有發(fā)現香蜂花的蹤跡，如果將其加入中草藥復方中可能會與其他藥物起到相輔相成的作用；相反在使用單味中草藥提取物時考慮到不同的中醫(yī)證候運用不同的提取物，抑或是根據不同的中醫(yī)證候將中草藥提取物聯合在一起使用，臨床療效也許會更顯著。

研究局限性：由于納入研究的患者是輕度至中度AD，基線數值差異較大，雖然對其進行了換算，彌補了基線數據差異大的缺陷，但將計算出的效應值進行Meta分析時異質性相對較高。不同的中醫(yī)證候之間的用藥及療效存在差異，中草藥復方與單味中草藥提取物的療效以及不同的給藥途徑同樣也存在差異。患者的教育水平、年齡和性別等因素會影響量表的評分。此外還有許多主觀因素干擾，這些因素限制了證據的力量。需要更多高質量的、大樣本的、有明確的客觀結局指標（如：生物標志物，影像學檢查等）的臨床研究來進一步深入探討中草藥治療輕度至中度AD的療效。

結果表明，中草藥復方與提取物都能夠有效改善輕度至中度AD患者的認知能力與綜合能力，在改善認知能力方面優(yōu)于多奈哌齊，且不良反應發(fā)生率明顯比多奈哌齊低，安全性很高，可供臨床參考。

利益沖突聲明：本文無任何利益沖突。

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（2021-03-03收稿 本文編輯：張雄杰）

基金項目：國家自然科學基金項目（82074503）;陜西省“專項支持計劃”技術創(chuàng)新領導工程項目（陜組通字2018-33號）；陜西省自然科學基礎研究計劃-重大項目（2017ZDJC-15）；陜西中醫(yī)藥大學學科創(chuàng)新團隊項目（2019-QN05）作者簡介：王威（1993.05—），男，碩士研究生在讀，研究方向：中醫(yī)內科學老年病，E-mail：615134464@qq.com通信作者：第五永長（1971.07—），男，博士后，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導師，研究方向：神經退行性疾病的中醫(yī)藥防治，E-mail：diwuyongchang@126.com