中醫藥治療食管癌前病變的可行性分析

趙彪　杜欣穎

摘要 我國是食管癌的高發病率、高死亡率的國家，食管癌防治工作的終極目標是降低發病率和死亡率。根據其發病特點及病理發展過程，主要措施是防治食管上皮的癌前病變。中醫藥在防治食管癌前病變的研究中取得了滿意的結果，基礎研究證實部分中成藥及中藥單體可以降低、阻斷癌變率，說明腫瘤是可以預防的。多項設計嚴謹的大樣本臨床研究也證實了中醫藥防治食管癌前病變的有效性。現通過分析既往研究成果發現，食管癌前病變的中醫藥阻斷性治療是一條可行的食管癌預防途徑。

關鍵詞 食管癌;癌前病變;鱗狀上皮;異型增生;中醫藥;預防

Potential Effect of Traditional Chinese Medicine against Esophageal Precancerous Lesions

ZHAO Biao1，DU Xinying2

（1 Sichuan Cancer Hospital，Chengdu 610041，China; 2 Peking University Third Hospital，Beijing 100089，China）

Abstract The incidence and mortality of esophageal cancer are high in China，and the therapies aim to reduce the incidence and mortality.According to the characteristics and pathological development of the cancer，measures are generally taken to prevent precancerous lesions of esophageal epithelium.Traditional Chinese medicine has achieved satisfactory results in the prevention and treatment of esophageal precancerous lesions.The basic research confirmed that some of the Chinese patent medicines and Chinese medicine monomers can block canceration and thus reduce the canceration rate，indicating that the tumor is preventable.A number of well-designed large-sample clinical studies also verified the effect of traditional Chinese medicine in the prevention and treatment of esophageal precancerous lesions.This study analyzed the available research results and concluded that traditional Chinese medicine blocking of esophageal precancerous lesions can help prevent esophageal cancer.

Keywords Esophageal cancer; Precancerous lesion; Squamous epithelium; Dysplasia; Traditional Chinese medicine; Prevention

中圖分類號：R273文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.02.019

因環境因素、生活習慣等復雜原因，我國食管癌發病率較高，且預后相對較差。食管癌變呈連續譜段式和逐步演進，如果能在癌前病變階段阻斷或者逆轉其發展，將對食管癌的防治具有重要意義。

1 食管癌及癌前病變的研究現狀

1.1 食管癌概況 食管癌是消化系統常見的惡性腫瘤，在我國具有高發病率、高死亡率的特點，全球每年新發食管癌患者約50萬例，其中一半以上發生在我國［1-2］。病理類型90%以上為鱗狀細胞癌，診斷時的分期影響患者預后，目前食管癌五年生存率不足20%［3］，所以篩選和建立早期發現和高危人群預警的指標和方法，是降低食管癌死亡率的關鍵之一［4］。

1.2 食管癌病理發展過程 食管癌早期無特異的診斷方法，其發生、發展是一個多步驟、多階段、復雜的演進過程：不僅包括諸多因素、不同階段，還涉及多種基因異常表達［5-6］;其病理發展過程可分為：正常、基底細胞增殖、低級別上皮內瘤變、高級別上皮內瘤變、食管鱗狀細胞癌。形態學上表現為基底細胞過度增殖，世界衛生組織發布了對消化道上皮異型的分類標準，采用低級別及高級別區分，輕度和中度不典型異型增生為低級別，重度不典型異型增生和原位癌屬于高級別［7］。腫瘤生物學行為有自身的特殊規律——呈連續譜段式和逐步演進，這一規律提示：癌前病變是食管癌的必經階段［8］。食管癌前病變最突出的臨床特征是其具有雙向發展的不穩定性，即其可發展為癌，也可停留于某一階段多年不變，甚至恢復到正常狀態［9］。

1.3 食管癌前病變的防治

1.3.1 食管癌防治的目的及面臨的問題 癌前病變不會出現淋巴結及脈管轉移，但具有癌變風險，專家推薦對食管癌前病變行內鏡下治療［10］。隨著早防早治項目的開展及內鏡技術的發展，食管癌前病變的內鏡治療取得了較快的發展。但食管癌防治工作的終極目標是降低發病率和死亡率，目前的現狀距此目標的實現仍有較大的距離。如何做到早發現、早治療，應成為食管癌防治工作的重點，治療前移有望降低食管癌死亡率［11］。防治食管癌前病變被認為是降低食管癌發病率及死亡率的主要措施［12］。

1.3.2 食管癌前病變的防治措施及意義 對食管癌前病變的干預措施主要有：化學預防、中草藥治療和營養干預。1976年首次有學者在國際上提出腫瘤化學預防［13］，其定義是指通過天然或人工合成的藥物作用在腫瘤發生之前，阻止和逆轉腫瘤的發生，目前癌的化學預防研究主要集中在抗始發突變和抗促癌作用方面;營養干預到目前為止尚未取得滿意的結果，而中醫藥一直是研究的重點。中醫藥是偉大寶庫，中藥防治食管癌、賁門癌在我國林縣等食管癌高發區已有較長經歷，而且取得了較好的療效。研究表明，中藥有效成分、單味中藥、中藥復方的臨床應用均有一定的基礎和機制研究，中醫治療可以明顯改善患者臨床癥狀［14］。現將中醫藥防治食管癌前病變的研究進行總結分析。

2 基礎研究為中醫藥防治食管癌前病變提供理論依據

2.1 阻斷食管上皮增生——中醫藥對食管癌前病變有阻斷作用 20世紀70年代起，許多實驗室研究從不同角度說明了中醫藥對食管癌前病變的阻斷作用?？拱┮彝枋怯喙鹎搴蛷埓摻淌诘妊兄瞥晒Φ?，發現對食管上皮重度增生的阻斷性治療有一定作用，為便于服用和藥物的保存，將其改進劑型后命名為增生平片，并進行了一系列的研究證實其可明顯抑制大鼠食管上皮的增生癌變［15］。隨后的藥理作用研究表明，該藥可激活機體免疫功能，還具有抗促癌作用，從而降低重增人群癌變率［16］。黨參、人參、西洋參等的有效成分為人參皂背，研究發現人參皂背可抑制食管癌細胞的增殖、遷移和上皮間質轉化，進而延緩上皮內瘤變向癌轉變的過程［17］。白術能抑制食管黏膜上皮細胞的異型增殖，減緩癌變進程，對食管癌的預防有一定功效［18］。舒爾通合劑具有改善食管上皮增生的作用［19］，從而可能有助于食管癌的預防。

2.2 分子水平的研究——有效的臨床源于中醫理論指導 隨著研究的深入，有研究者從分子水平探討中藥防治食管癌前病變的作用機制，并取得了滿意的結果。研究顯示，多種中藥有效成分具有誘導腫瘤細胞分化的潛力，有良好的應用前景［20］。中藥香加皮提取物三萜類化合物可抑制食管癌變細胞生長，其機制可能通過促進Wnt信號通路糖原合酶激酶（Glycogen Synthase Kinase，GSK）-3β的表達，抑制β-聯蛋白的表達，進而下調下游靶基因cmyc的轉錄，干擾細胞周期轉化，逆轉細胞的分化［21］。連花參加方是由連翹脂素、天花粉蛋白、黨參糖蛋白和香加皮羽扇豆烷乙酸酯四味中藥的有效成分按比例組成，在4-硝基喹啉-氧化物（4-NQO）成功誘導的小鼠食管癌前病變模型中與全反式視黃酸（All-trans Retinoic Acid，ATRA）進行對照，24周后單純誘癌組、連花參加方組和ATRA組癌變率分別為68.7%、17.9%和10.3%，后2組小鼠的食管上皮癌變率均明顯低于單純誘癌組，二者的抑癌率分別是74.0%和85.0%，差異無統計學意義［22］。這表明連花參加方可有效抑制食管癌變的發生與發展，降低食管鱗癌的發生率，效果與ATRA治療相當，且未引起明顯的不良反應，比ATRA更適用［23］。范煥芳等［24］等制備小鼠食管癌前病變模型后，用中藥復方化濁潤燥降氣方進行干預，各組癌變率為：正常組為0，模型組為80.0%，陽性對照組為21.4%，預防組為5.6%，觀察組為12.5%;且病理檢測發現此方能減輕小鼠食管癌前病變損傷程度，表明此方能阻斷病理損害進行性發展，可預防食管癌癌前病變。

但是，并非所有的中藥都能阻斷癌前病變的發展。研究發現膈下逐瘀湯雖可下調β-聯蛋白水平、上調Wnt信號通路抑制因子轉錄水平，但不足以阻斷其誘發的食管癌前病變，推測僅以理氣活血法干預不足以阻斷食管癌前病變［25］。這一結果給我們提示在防治食管癌前病變的研究中，既要參考前人有用的研究成果，同時還要注意辨證論治，用中醫的理論和思維來指導臨床。

2.3 腫瘤微環境——食管癌防治研究的新方向 近年來，腫瘤微環境越來越受到學者的關注。研究發現慢性炎癥與食管癌關系密切，長期慢性炎癥會導致炎癥介質過度表達、激活炎癥信號通路，促進腫瘤的發生。核因子κB（Nuclear Factor-κB，NF-κB）通路是重要信號通路，它不僅促進腫瘤細胞的生長、增殖，還影響血管生成和轉移［26］。腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）是NF-κB的下游靶基因，為慢性炎癥啟動因子，也是其啟動基因，通路被激活后進一步活化NF-κB，如此循環，炎癥反應就不斷擴大［27］，腫瘤生長、侵襲、轉移都會受其影響。研究發現六神丸可直接殺滅食管癌細胞或抑制癌細胞增殖［28］，不同劑量六神丸均可明顯下調TNF-α，NF-κB蛋白和mRNA的表達，推測其抗癌機制可能是抑制炎癥介質表達、改變腫瘤細胞的炎性微環境，通過調節惡性腫瘤的炎性微環境及存在于其中的炎癥介質從而抑制腫瘤組織生長相關，這也為以后的研究提供了新的啟示和方向。

3 臨床研究證實中醫藥防治食管癌前病變的有效性

3.1 六味地黃丸適用于陰虛型患者 六味地黃丸是較早進行臨床研究并取得滿意結果的中成藥。動物實驗發現六味地黃湯能明顯抑制小鼠前胃鱗癌，20世紀70年代開始，就有研究者在河南林縣對診斷為食管上皮重度增生的患者服用六味地黃丸，分別于1年后、2年后復查，服藥組好轉率較對照組有顯著差異，提示該方可改善食管重度增生、防止癌變［29］。中醫研究院廣安門醫院在河北省磁縣給食管上皮重度增生患者服用六味地黃丸，一年后發現好轉率為86.7%。李佩文［30］在河北涉縣給食管上皮重度增生患者用六味地黃丸，發現其防止食管上皮重度增生癌變療效顯著，研究還發現癌變者以陰虛患者居多，說明陰虛證型是食管上皮重度增生患者癌變的一個獨立危險因素。

3.2 增生平片可阻斷食管上皮癌變 林培中等［31］在食管癌高發現場河南林縣用抗癌乙片作實驗，先后3批人群的大樣本研究說明抗癌乙片阻斷食管上皮癌變的效果確切。20世紀80年代，中國醫學科學院腫瘤研究所牽頭再次將河南林縣作為實驗現場，實驗樣本已達數千例，服藥患者均按嚴格的分層隨機分組，并設有安慰劑對照組，以雙盲法進行投藥，設計及實施嚴謹，觀察結果可靠：無論服藥3年還是5年，抗癌乙片對食管上皮重度增生的癌變有良好的阻斷效果［32］。林培中等［31］繼續研究發現抗癌乙片具有抗致突作用和抗促癌作用，并得出一個重要結論：腫瘤是可以預防的，食管癌二級預防的設想是一條有效可行的預防途徑，食管癌前病變的藥物阻斷性預防是一條有希望的食管癌預防途徑［33］。增生平Ⅲ期臨床協作組采用多中心、單盲隨機分組和安慰劑對照方法觀察其治療作用，觀察組在癥狀緩解及病理檢查的好轉率方面明顯優于對照組，再次證明增生平片是治療食管上皮增生的有效藥物［34］。

3.3 食管癌前病變防治應充分發揮“治未病”優勢劉陸等［35］驗證了巖白菜治療食管上皮增生的有效性，而且推測在治療重增的同時控制炎癥可能提高療效，但是治療時間較短且遠期療效尚待隨訪觀察。陳廷勇［36］發現，輕、中度異型增生經中醫藥治療后有效率病理改善達50%;對食管黏膜輕度異型增生能過達到一定的逆轉作用，有效率可達71.4%;對中度異型增生也有一定的阻斷作用。臨床研究發現，旋覆代赭湯或半夏瀉心湯加減可以改善食管癌前病變患者反流、消化不良等癥狀，作用機制可能是通過保護食管上皮細胞和黏膜完整性，調節胃酸分泌，進而改善臨床癥狀［37-38］。研究發現復方守宮散能降低早期食管癌的復發率、延緩其進展、提高患者Karnofsky量表評分和平均生存時間，延長中位生存期［39］。通幽湯具有活血化瘀、滋陰潤燥的功效，研究發現通幽湯不僅能抑制食管上皮細胞的增殖、遷移、侵襲，還對血管新生具有一定抑制作用，同時還能促進異常增殖細胞凋亡［40-41］。對于早期上皮內瘤變及食管癌患者的瘀血內停、血燥津枯、幽門梗阻等癥狀可以起到緩解作用［42］。四逆散合小柴胡湯加減能增加食管癌患者食欲，減輕食管癌前病變患者的反酸、燒心等不適［43］。運用中醫辨證論治及“治未病”理論，能有效治療異型增生，阻斷其癌變，達到早防早治的目的，從而降低食管癌的發病率。

4 討論

食管黏膜異型增生是一種介于炎癥與腫瘤之間的病理改變，為黏膜良、惡性病變的分界，在臨床上防止并阻斷細胞異型增殖至癌變的進程，是食管癌防治的關鍵。近年來，內鏡下局部微創治療取得了較快的發展，對重度異型增生專家推薦采用內鏡下治療。輕、中度不典型增生是一個較大的癌前狀態的群體，有自發和干預逆轉的可能，通過藥物或其他方法適當干預，則可能促其逆轉分化，達到預防目的，是一個適合采取阻斷或預防措施的階段。食管黏膜病變中，輕、中度異型增生的治療是一個空白，這一病理狀態不是癌但又可能發展為癌，可能為癌但本階段尚找不到癌細胞，現代醫學尚無法提供有效治療，但是患者又需要治療。如果能盡早發現輕、中度不典型增生，并給予及時有效的干預，比重度不典型增生患者的內鏡下治療將更超前一步，這無疑將是食管癌防治的重大進步。

上工治未病，其主要思想是：未病先防和既病防變，要遵循自然規律、調節陰陽平衡，盡量避免疾病發生，如果疾病已經發生就要及時阻斷其進展演變。在腫瘤的防治理念上要將防癌重心前移，找到預防、阻斷腫瘤發展的方法和藥物，將中醫的“治未病”觀念運用到腫瘤的防治工作中。本文將近40年來中醫藥在食管癌前病變中的研究成果進行總結分析，證實了其在阻斷癌變中的有效性，分析了中醫藥防治食管癌前病變可行性和必要性。但是仍有問題亟待解決：上述研究局限于局部地區，未能全國大范圍開展;研究的持續性欠佳，尤其是近20年，沒有從基礎到臨床深入的持續性研究。

中醫的特色在于整體觀念與辨證論治，對于食管癌的防治既要從整體上把握本病的發生發展規律，又要注重個體、地區差異。在以后的研究中，可以深化基礎研究，一方面挖掘更多、更有效的中藥單體或復方，另一方面從分子、基因層面探尋其可能的作用機制;同時，必須用中醫理論及思維指導臨床和研究，要將基礎研究與臨床研究緊密結合，將研究重點放在輕、中度增生，制定科學、嚴謹的多中心、大樣本實驗，確保結果真實可靠并具有可重復性。

參考文獻

［1］MONTGOMERY EA.Oesophageal cancer//Stewart BW，Wild CP.World Cancer Report 2014［R］.Lyon：International Agency for Research on Cancer，2014：374-382.

［2］BRAY F，FERLAY J，SOERJOMATARAM I，et al.Global cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］.CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

［3］AJANI JA，D′AMICO TA，BENTREM DJ，et al.Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers，Version 2.2019，NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology［J］.J Natl Compr Canc Netw，2019，17（7）：855-883.

［4］王立東，韓文莉，宋昕，等.食管癌研究關鍵科學問題的認識和思考［J］.腫瘤防治研究，2020，47（2）：83-89.

［5］徐文鑫，楊俊榮，王秋實，等.Ki-67、p53、Survivin在食管癌及癌前病變組織中的表達意義［J］.中國醫師雜志，2015，17（2）：224-227.

［6］陳曉琦，陳欣菊，張傳雷，等.間隙連接蛋白CX26和CX43在食管鱗癌組織中的表達及意義［J］.腫瘤基礎與臨床，2018，31（2）：93-95.

［7］段志英，李超，馬彩芬，等.多環套扎黏膜切除術和內鏡下透明帽法黏膜切除術對早期食管癌及癌前病變的治療價值［J］.廣東醫學，2018，39（2）：244-246，250.

［8］陳志峰.對食管癌前病變──重度增生Ⅱ級的思考［J］.腫瘤防治研究，1998，26（5）：415-417.

［9］王立東，徐瑞華，韓文莉，等.食管癌家族遺傳研究相關專業術語規范專家共識［J］.鄭州大學學報：醫學版，2020，55（3）：319-327.

［10］李鵬，王擁軍，陳光勇，等.中國早期食管鱗狀細胞癌及癌前病變篩查與診治共識（2015年·北京）［J］.中國實用內科雜志，2016，36（1）：20-33.

［11］劉志才，連士勇，王玉香，等.食管癌高發區人群的食管癌及癌前病變狀況分析［J］.中國腫瘤臨床，2010，37（2）：94-95，100.

［12］陳正言.我國食管鱗癌癌前病變研究回顧與思考［J］.中國腫瘤雜志，2006，15（10）：653-658.

［13］徐雷，呂賓.胃癌的化學預防［J］.胃腸病學，2007，12（7）：432-434.

［14］蘇菲，賈立群，程志強，等.中醫藥干預食管癌前病變轉癌相關研究進展［J］.中國實驗方劑學雜志，2022，28（9）：242-247.

［15］蔡海英，舒儀經，王國清，等.食管上皮重度增生患者的治療——Ⅰ.抗癌乙片、抗癌乙三片和太洛龍的療效觀察［J］.中華腫瘤雜志，1980，2（2）：92-95.

［16］王德昌，王德斌，張盒生，等.增生平藥理學作用及其作用機理的實驗研究［J］.中華腫瘤雜志，1994，16（6）：419-423.

［17］王慧霞，孔海燕，任山峰.人參皂苷Rh2通過Egr-1/TRL4/mTOR信號通路抑制食管癌細胞Eca-109增殖、遷移和EMT［J］.現代腫瘤醫學，2020，28（8）：1266-1271.

［18］韓懿存，陳玉龍，范修琦，等.白術多糖通過靶向miR-34a抑制食管癌細胞免疫檢查點PD-L1表達的機制研究［J］.中國中藥雜志，2022，47（6）：1658-1665.

［19］張玉花，葉延程，李少海，等.舒爾通合劑止吐和抑制食管上皮增生實驗的研究［J］.中國現代應用藥學，2013，30（3）：254-257.

［20］雷秋香，趙連梅，顏晰，等.連翹葉乙醇提取物對人食管癌細胞增殖抑制作用的研究［J］.腫瘤防治研究，2012，39（4）：394-399.

［21］王麗芳，盧安，孟凡茹，等.香加皮三萜類化合物對實驗性大鼠食管癌的阻斷作用及機制［J］.腫瘤防治研究，2012，39（1）：23-27.

［22］李珊珊，羅忠民，崔會娟，等.全反式維甲酸聯合5-氟尿嘧啶對Eca109細胞增殖、遷移和VEGF表達的影響［J］.鄭州大學學報：醫學版，2015，50（1）：1-5.

［23］紀曉花，王玲，單保恩，等.連花參加方對小鼠食管癌前病變組織中β-catenin蛋白表達的影響［J］.腫瘤，2015，35（5）：528-535.

［24］范煥芳，單保恩，韓長輝.復方化濁潤燥降氣方對小鼠食管癌癌前病變的干預作用［J］.中國癌癥防治雜志，2015，7（6）：389-393.

［25］施文榮，劉艷，謝金東，等.亞硝胺致食管癌前病變時Wnt通路抑制因子的變化及膈下逐瘀湯的影響［J］.中國中藥雜志，2014，39（16）：3131-3135.

［26］齊元富，鄭祎，黃利敏，等.六神丸含藥血清對人肺癌A549細胞凋亡及凋亡相關表達的影響［［J］.中醫藥信息，2014，31（3）：67-69.

［27］李秀榮，李慧杰，王秀娟.六神丸對肺癌A549細胞Caspase-3及Survivin表達的影響［［J］.中醫學報，2013，28（4）：469-471.

［28］龔輝，張慧，黃立中，等.六神丸對食管癌裸鼠移植瘤的作用及基于炎性微環境的機制研究［J］.中南藥學，2016，14（1）：8-11.

［29］中醫研究院中藥研究所腫瘤組.六味地黃丸抑制食管上皮細胞增生的臨床效果初步觀察［J］.新醫藥學雜志，1977，23（7）：15-17.

［30］李佩文.六味地黃丸防止食管上皮重度增生癌變效果的觀察［J］.中日友好醫院學報，1990，4（3）：170-172.

［31］林培中.陸士新，張金生，等.食管癌前病變（食管上皮增生）的研究概況［J］.中華腫瘤雜志，1983，5（5）：391.

［32］張金生，林培中，戎振鵬，等.抗癌乙片對食管癌前病變的阻斷性治療［J］.中醫雜志，1990，31（10）：23-25.

［33］林培中，張金生，戎振鵬，等.食管癌前病變的藥物阻斷性治療——抗癌乙片、維胺酯和核黃素三年和五年的阻斷效果［J］.中國醫學科學院學報，1990，12（4）：235-246.

［34］增生平Ⅲ期臨床協作組.增生平治療食管上皮增生的Ⅲ期臨床觀察［J］.中華腫瘤雜志，2000，22（6）：510-512.

［35］劉陸，高小玲，李墨顏，等.PI3K/Akt信號通路影響食管癌細胞生長的機制及中藥干預作用研究進展［J］.中國實驗方劑學雜志，2020，26（14）：217-224.

［36］陳廷勇.中醫藥對食管粘膜輕、中度異型增生的治療［J］.臨床醫藥文獻（連續型電子期刊），2016，3（31）：6257-6259.

［37］楊濤.半夏瀉心湯加味治療晚期食管癌患者的效果研究［J］.實用中西醫結合臨床，2020，20（4）：105-107.

［38］朱梅，崔金剛，徐亭亭，等.柴胡疏肝散合旋覆代赭湯防治十二指腸內容物反流致食管癌變的效應研究［J］.時珍國醫國藥，2021，32（4）：822-825.

［39］胡金鳳.復為一守宮散對食管癌患者生命質量和生存期影響的回顧性研究［D］.合肥：安徽中醫藥大學，2016.

［40］宋巍，常青，陳皓，等.加味通幽湯對食管癌Eca-109細胞mTOR/HIF-1α通路及腫瘤缺氧相關因子的影響［J］.現代中西醫結合雜志，2020，29（6）：579-584.

［41］孫亞云，王若凡，張娟.基于網絡藥理學探討通幽湯治療食管癌的作用機制［J］.中醫腫瘤學雜志，2020，2（3）：49-59.

［42］劉磊，丁昊旻，于慶生，等.通幽導滯湯對食管癌患者術后胃腸動力和分泌功能恢復的影響［J］.廣西醫學，2020，42（17）：2194-2198.

［43］彭孟凡，田碩，李晨輝，等.食管癌發病機制及中醫藥臨床干預研究進展［J］.中國實驗方劑學雜志，2022，28（12）：267-274.

（2021-03-31收稿 本文編輯：楊覺雄）

基金項目：四川省中醫藥管理局2020年中醫藥科研專項（2020LC0209）作者簡介：趙彪（1986.03—），男，碩士，主治醫師，研究方向：腫瘤的中西醫結合防治，E-mail：zhaobiao1234567@126.com