達芬奇機器人手術系統應用于1142例宮頸癌患者的腫瘤結局分析

呂小慧，翟梁好，董健，周福興，荊茹，陳必良

編者按 宮頸癌是女性中最常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅患者身心健康。隨著發病趨勢年輕化，患者保留生育功能的需求越發迫切。這要求術者在根除病變部位的基礎上，最大程度保留患者子宮及血供，對手術精度提出了更高的要求。機器人手術系統具有精確性更高、臨床操控性更好、術野更清晰等優勢，更利于在狹窄解剖空間內進行精密操作，能夠達到較為理想的手術治療效果。然而2018年兩項高級別研究結果顯示，對于早期宮頸癌患者，開腹手術相較于微創手術擁有更高的無病生存率和總生存率，其后各國的多項研究均得到了相似的結果。NCCN、ESGO等各項指南隨之更新，一致推薦將開腹手術作為早期宮頸癌的標準術式。這引發了學術界的激烈討論，并為機器人輔助手術的發展提出挑戰。

達芬奇手術機器人擁有目前最先進的機器人手術系統，一經批準就被廣泛應用于婦科良惡性疾病手術治療中，穩定度高，手術創傷小，可有效減少術中出血量、縮短住院時間、減輕術后疼痛、減少并發癥、增加美容效果，使患者更快恢復日常生活。因此，機器人輔助手術等微創手術所帶來的益處是不容忽視的，我們不應全盤否認微創手術，而應探究這一現象背后的深層原因，改進相應措施，細化手術入路，尋找適合的適應證。故本刊邀請知名婦科機器人輔助手術專家陳必良教授作為專欄主編，同時邀請國內多家知名三甲醫院婦科腫瘤專家共同策劃并開設1～2期“機器人輔助腹腔鏡下宮頸癌手術專欄”，旨在通過多中心的病例及文獻回顧，對不同術式治療早期宮頸癌的安全性、可行性及臨床價值進行探討，分析影響術后并發癥發生的危險因素及影響癌癥生存期的可能因素，并思考膜解剖理念和無瘤原則在機器人輔助手術中的應用，希望為廣大婦科同仁對宮頸癌的臨床研究與實踐提供參考，為微創手術的發展尋找出路。

摘 要 目的：探討達芬奇機器人手術系統應用于宮頸癌患者手術治療后對其腫瘤結局的影響。方法：選取2013年3月—2018年3月在空軍軍醫大學西京醫院婦產科行達芬奇機器人輔助腹腔鏡下宮頸癌根治術的1142例患者臨床資料。回顧性分析臨床病理資料、術后輔助治療、復發率，并用Kaplan-Meier計算患者的無病生存期（Disease-free?Survival，DFS）及總生存期（Overall Survival，OS）。結果：本研究共納入1142例患者，早期患者（ⅠA2～ⅠB1期）691例，晚期患者（ⅠB2～ⅡB期）451例，中位隨訪時間70.9個月，失訪72例（6.30%），隨訪率為93.70%。早期患者中，復發78例（11.29%），死亡59例（8.54%），3年OS 96.7％，DFS 93.2％；5年OS 95.3％，DFS 91.9％。晚期患者中，復發135例（29.93%），死亡120例（26.61%），3年OS 85.1％，DFS 79.2％；5年OS 82.3％，DFS 77.2％。結論：本次單中心、回顧性研究結果表明，達芬奇機器人手術系統可有選擇性地應用于早期宮頸癌患者，但需要改善手術相關措施，進一步評估其對腫瘤結局的影響。

關鍵詞 宮頸癌；廣泛性全子宮切除術；機器人手術系統；微創手術

中圖分類號 R737.33 文獻標識碼 A 文章編號 2096-7721（2023）05-0389-08

Oncology outcomes of Da Vinci robot-assisted radical hysterectomy for 1142 cases of cervical cancer

LYU Xiaohui， ZHAI Lianghao， DONG Jian， ZHOU Fuxing， JING Ru， CHEN Biliang

（Department of Obstetrics and Gynecology， Xijing Hospital， Air Force Medical University， Xian 710032， China）

Abstract Objective： To investigate the clinical efficacy of Da Vinci robotic surgical system in treating patients with cervical cancer. Methods： The clinical data of patients who underwent Da Vinci robot-assisted radical hysterectomy in Xijing Hospital of Air Force Military Medical University from March 2013 to March 2018 were selected. The pathological data， postoperative adjuvant therapy and recurrence rate were analyzed retrospectively. The disease-free survival （DFS） and overall survival （OS） of patients were calculated by Kaplan-Meier. Results： A total of 1142 patients were selected into this study， including 691 patients in early stage

（ⅠA2-ⅠB1） and 451 patients in advanced stage （ⅠB2-ⅡB）. The median follow-up time was 70.9 months， and 72 patients （6.30%） were

lost to follow-up， with a follow-up rate of 93.70%. In early stage of cervical cancer， 78 cases （11.29%） relapsed， 59 cases （8.54%） died with the 3-year OS of 96.7%， 3-year DFS of 93.2%， 5-year OS of 95.3%， and 5-year DFS of 91.9%. Among the patients with advanced cervical cancer， 135 cases （29.93%） relapsed， 120 cases （26.61%） died， with the 3-year OS of 85.1%， 3-year DFS of 79.2%， 5-year OS of 82.3%， and 5-year DFS of 77.2%. Conclusion： This single-center， retrospective observational study found that the Da Vinci robotic surgical system could be selectively applied to early cervical cancer. However， its effect on the outcome of cervical cancer should be further evaluated by improving surgical measures.

Key words Cervical cancer; Radical hysterectomy; Robotic surgical system; Minimally invasive surgery

廣泛性全子宮切除術是治療早期宮頸癌的主要方式，5年無病生存率超過90%[1]。近25年來，傳統腹腔鏡和機器人輔助微創手術作為早期宮頸癌的標準治療方法，在臨床獲得了廣泛認可[2]。但是，2018 年《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）同期刊出 2 篇重磅研究，研究表明腹腔鏡（包括機器人輔助手術）宮頸癌根治術后復發率高于開腹手術，其無病生存期（Disease-free Survival，DFS）、總生存期（Overall Survival，OS）短于開腹手術[3-4]。那么宮頸癌的微創治療尤其是機器人輔助腹腔鏡下宮頸癌根治術該何去何從？筆者總結本中心2013年3月—2018年3月行達芬奇機器人輔助腹腔鏡下宮頸癌根治術的1142例患者的臨床病例資料及復發、生存情況，進而對機器人輔助宮頸癌根治術的安全性、可行性及臨床應用價值進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年3月—2018年3月空軍軍醫大學西京醫院婦產科收治的1142例行達芬奇機器人輔助腹腔鏡下宮頸癌根治術的患者臨床病例資料，年齡20～75歲，平均45歲。臨床分期按FIGO（2009版）分期，早期宮頸癌（ⅠA2～ⅠB1期）患者691例，局部晚期宮頸癌（ⅠB2～ⅡB期）患者451例，均通過病理檢查確診，病例資料完整。

1.2 手術方法

1142例宮頸癌根治術均在達芬奇機器人Si手術系統輔助下完成，術者均為高級職稱，腹腔鏡操作經驗豐富，并已獲得達芬奇機器人手術系統操作資格證。完善術前準備。手術方法：患者取膀胱截石位，常規消毒鋪巾，采用氣管插管全身麻醉，頭低足高傾斜30°，建立氣腹，壓力維持在11～13 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。

再次消毒陰道，進行舉宮操作。鏡孔位置：臍上4橫指左旁開2 cm，橫切口約12 mm，置入Trocar及機器人腹腔鏡，于進鏡孔兩側角15°并距離進鏡孔左側8 cm、右側12 cm處各開2個8 mm穿刺孔，推機器人機車至患者兩腿之間或患者側方連接機器人2號臂和1號臂，于1號臂穿刺孔的上、下方各打1個5 mm和12 mm的輔助孔，順利進腹后進行廣泛性全子宮+雙附件切除/輸卵管切除（保留卵巢）+盆腔伴成不伴腹主動脈旁淋巴結清掃術。從圓韌帶下方弧形打開側盆壁腹膜、腹主動脈表面腹膜，充分暴露側盆壁、髂外動靜脈、腹主動脈及下腔靜脈，依次從腹股溝深動脈、髂外動脈、髂內動脈、閉孔動脈、髂總動脈、骶前動脈、腹主動脈旁等區域各清掃1組淋巴結，置入標本袋。接著處理骨盆漏斗韌帶，下推膀胱及膀胱角，游離輸尿管、切斷子宮動脈、暴露宮旁組織，打開輸尿管隧道。進一步下推膀胱，徹底解剖、游離子宮骶主韌帶、宮旁組織及陰道旁組織，于子宮頸外口下合適水平處切除子宮，連續縫合陰道殘端，蒸餾水沖洗盆腔，留置盆腔引流管，全層縫合腹部切口，手術結束。

1.3 觀察指標

主要觀察指標為DFS、OS以及復發率。次要觀察指標包括患者圍手術期指標，如臨床分期、手術時間、術中出血量、住院時間。術后病理結果包括宮頸浸潤深度、脈管轉移、淋巴轉移、術后是否行輔助放化療等情況。

1.4 統計學方法

本研究通過SPSS 20.0軟件對所有數據進行分析。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，計數資料采用頻數和百分比表示。用Kaplan-Meier計算患者的DFS及OS。

2 結果

2.1 患者臨床資料及圍手術期資料

共納入1142例宮頸癌患者，年齡（47.85±9.79）歲，BMI（18.4±9.72）kg/m2，臨床分期采用FIGO（2009版），其中ⅠA2～ⅠB1期691例，ⅠB2～ⅡB期451例，所有手術均采用達芬奇機器人手術系統順利完成，無一例中轉開腹，手術時間、術中出血量、住院時間等詳細資料見表1。

2.2 術后病理及輔助治療資料

患者病理類型以鱗狀細胞癌為主，共1025例（89.75%），另有腺癌94例（8.23%）、腺鱗癌9例（0.79%）、神經內分泌小細胞癌9例（0.79%）、不詳5例（0.44%）。病理組織學分級分別為：高分化181例（15.85%），中分化469例（41.07%），低分化305例（26.71%），不詳187例（16.37%）。病理高危因素如淋巴結轉移、宮頸浸潤深度、脈管轉移、切緣陽性等具體資料見表2。

2.3 腫瘤結局

隨訪時間40～105個月，中位隨訪時間70.9個月，失訪72例。全部病例1142例，復發213例（18.65%），死亡179例（15.67%），生存患者占90%。早期宮頸癌患者（ⅠA2～ⅠB1期）中，復發78例（11.29%），死亡59例（8.54%），3年OS 96.7％，DFS 93.2％；5年OS 95.3％，DFS 91.9％（如圖1）。晚期宮頸癌患者（ⅠB2～ⅡB期）中，復發135例（29.93%），死亡120例（26.61%），3年OS 85.1％，DFS 79.2％；5年OS 82.3％，DFS 77.2％（如圖2）。

3 討論

宮頸癌是致死率居第2位的婦科惡性腫瘤，嚴重威脅婦女健康。根治性全子宮切除術是早期宮頸癌的主要治療方式，5年無病生存率超過90%[1]。一個多世紀以來，根治性子宮切除術主要通過開腹手術進行[5-6]。1992 年，國外已引入腹腔鏡根治性子宮切除術[7]。近十年，機器人手術因其獨特優勢，如高清三維視野、360°可轉腕操作臂、人手除顫系統和人工力學設計等可以降低手術操作過程中非技術性失誤發生的概率，更有利于醫生在盆腔這種狹窄解剖空間內進行手術操作，目前已在宮頸癌根治術中得到廣泛應用[8]。本中心于2012年12月31日引進中國西北地區首臺達芬奇機器人手術系統，至今已完成機器人輔助婦科手術近3000例[9-10]，其中2013年3月—2018年3月行機器人輔助宮頸癌根治術1142例。正如陳必良教授所言：“達芬奇機器人手術系統讓我重新認識了盆腔解剖”。2018年前，NCCN指南及歐洲婦科腫瘤學會均推薦早期宮頸癌（ⅠA2～ⅡA）的標準治療手術是開腹或微創根治性子宮切除術，手術路徑選擇開腹或微創（傳統腹腔鏡或機器人輔助腹腔鏡）[11-12]。相關回顧性研究表明，機器人輔助根治性子宮切除術較開腹手術圍手術期并發癥的發生率明顯降低，且復發率和生存率無顯著差異[13-14]。但是，宮頸癌手術治療路徑的選擇對腫瘤結局的影響仍缺乏足夠有力的、高質量的前瞻性隨機對照研究。

美國安德森癌癥中心就不同的手術路徑方式對早期宮頸癌腫瘤預后的影響進行了非常嚴謹的系列研究。首先，Melamed A等人[3]對2000 —2010年美國公共數據庫中行宮頸癌根治術患者的流行病學資料進行中斷時間序列分析，發現在2006年以后宮頸癌患者的相對生存率以每年0.8%的比率下降，而美國正是于2006年開始采用腹腔鏡宮頸癌根治術。隨后，該團隊選取2010—2013年宮頸癌ⅠA2～ⅠB1期2461例患者病例資料進行回顧性隊列研究，結果顯示微創組（機器人手術占79.8%）4年死亡率為9.1%，相較開腹組4年死亡率5.3%，生存期縮短。此外，Ramirez P T等人[4]選取2008—2017年宮頸癌ⅠA1～ⅠB1期的631例患者病例資料進行前瞻性隨機對照研究，即著名的LACC（Laparoscopic Approach to Cervical Cancer）試驗，全球共有33個中心參加，原計劃納入740例患者，但因患者臨床數據與安全委員會監測到的兩組間死亡率不平衡，該研究被提前叫停。結果顯示，微創組（機器人手術占15.6%）4.5年DFS為86%，開腹組DFS 96.5%，微創組與高復發、高死亡風險相關。2018年，上述研究在《新英格蘭醫學雜志》上同期重磅刊出，引起國內外婦瘤界的震動。因參加臨床試驗的人群只占到5%，而且像LACC這樣的隨機對照研究不能完全概括臨床中常規患者的治療，所以觀察性研究雖然有偏倚，但更接近于臨床事實，能在評估干預措施的有效性方面發揮重要作用。2020年，安德森癌癥中心Ramirez P T和Melamed A團隊納入15項研究共9499例宮頸癌ⅠA2～ⅡA期患者，進行了一項高質量非隨機隊列研究的系統回顧性分析與Meta分析[15]，以評估現有的臨床事實。研究顯示，微創組（機器人手術占57%）較開腹組死亡風險高56%，該結論與LACC一致，但該研究中微創組與死亡風險之間的相關性較LACC研究結果明顯降低。國內學者也發出了中國之聲，2020年，婦瘤界權威教授陳必良、陳春林等人選取2004—2016年宮頸癌ⅠA～ⅡA期患者10 314例進行多中心、回顧性隊列研究，經過配對分層分析發現，對于宮頸癌ⅠA1期（脈管侵犯）患者，機器人組較開腹組3年腫瘤結局較差；對于宮頸癌ⅠB1期病灶大小<2 cm患者，兩組3年腫瘤結局無差異。2020年由郎景和、陳春林教授牽頭的中國婦瘤專家共同制定的《子宮頸癌腹腔鏡手術治療的中國專家共識》明確指出，在中國，腹腔鏡手術適用于FIGO（2009版）分期為ⅠB1期且腫瘤直徑≤2 cm的宮頸癌患者[16-18]。

因此，對于符合此納入標準的病例，仍可選擇達芬奇機器人手術系統進行治療。

本研究為一項單中心、回顧性觀察研究，對2013年3月—2018年4月（LACC發表之前）達芬奇機器人手術系統進行的所有期別宮頸癌患者的腫瘤結局進行了分析。國際抗癌聯盟（UICC）要求惡性腫瘤隨訪率達到90%以上，本組患者隨訪率為93.7%，臨床病理及預后資料齊全，期望為后續宮頸癌微創研究提供參考價值。本研究結果中，早期宮頸癌3年OS 96.7％，DFS 93.2％；5年OS 95.3％，DFS 91.9％。3年OS和DFS均高于LACC中的微創組（96.7% Vs 93.8%；93.2% Vs 91.2%），但均低于LACC研究中的開腹組。本組患者中晚期宮頸癌（ⅠB2～ⅡB期）患者3年OS 85.1％，DFS 79.2％；5年OS 82.3％，DFS 77.2％，均高于文獻報道的生存時間，文獻中不管是新輔助化療后手術，還是同步放化療，5年OS僅為65%～70%，復發率達40%[19]，本研究中宮頸癌晚期患者復發率為29.93%（135/451）。本研究中，早期和局部晚期患者均行機器人微創手術，生存情況明顯高于其他研究，但患者術后需行輔助治療的比例較其他研究明顯升高（65% Vs 35%）[3-4]，宮頸癌患者術后輔助治療指征、方法等仍存在爭議，需要進一步探討。

對于LACC等高質量研究的結果，國內外專家學者的質疑之聲已慢慢平息，更多的學者在尋找某些特例以尋求微創的出路[19]。筆者團隊認為，關于宮頸癌患者手術對預后的影響，無論何種手術路徑，更重要的是對于手術指征、手術范圍、手術質量的把控。開腹手術對子宮有更大的牽引，骶主韌帶切除范圍更廣，微創手術尤其是傳統腹腔鏡手術能達到的切除程度是有限的，微創組手術切緣距腫瘤較近的情況更多見，此外舉宮器、CO2氣腹也易引起腫瘤播散等。針對這些問題，本團隊通過重視盆腔解剖和手術規范化，進行宮頸癌根治術的手術質控。同時，在進行免舉宮、免縫式宮頸閉合器環扎陰道后離斷/經陰道離斷、蒸餾水沖洗盆腔等措施時遵守“無瘤原則”[20-22]。期待相關臨床試驗進一步證實這些措施能否降低微創手術的復發率。

綜上所述，對于早期宮頸癌手術路徑的選擇，不同路徑各有利弊，開腹手術無疑是正確的選擇，但也不能徹底否定微創手術，尤其是機器人手術系統輔助下的微創手術，通過改進相應措施，亦可在復發病例的高危因素分析中逐步建立疾病評分系統，以細化手術路徑的適應證。本研究為單中心、回顧性觀察性研究，存在一定偏倚和局限性，仍需進一步回顧性及前瞻性臨床對照試驗來評估其安全性及腫瘤結局。

參考文獻

[1] Sedlis A， Bundy B N， Rotman M Z， et al. A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stageⅠB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy： a gynecologic oncology group study[J]. Gynecol Oncol， 1999， 73（2）： 177-183.

[2] Uppal S， Liu J R， Reynolds R K， et al. Trends and comparative effectiveness of inpatient radical hysterectomy for cervical cancer in the United States （2012-2015） [J]. Gynecol Oncol， 2019， 152（1）： 133-138.

[3] Melamed A， Margul D J， Chen L， et al. Survival after minimally invasive radical hysterectomy for early-stage cervical cancer[J]. N Engl J Med， 2018， 379 （20）： 1905-1914.

[4] Ramirez P T， Frumovitz M， Pareja R， et al. Minimally invasive versus abdominal radical hysterectomy for cervical cancer[J]. N Engl J Med， 2018， 379（20）： 1895-1904.

[5] Clark J G. A more radical method of performing hysterectomy for cancer of the uterus[J]. Bull Johns Hopkins Hosp， 1895， 6： 120-124.

[6] Ries E. The operative treatment of cancer of the cervix uteri [J]. JAMA， 1906， XLVII（23）： 1869-1872.

[7] Nezhat C R， Burrell M O， Nezhat F R， et al. Laparoscopic radical hysterectomy with paraaortic and pelvic node dissection[J]. Am J Obstet Gynecol， 1992， 166（3）： 864-865.

[8] Sert M B， Abeler V. Robot-assisted laparoscopic radical hysterectomy： comparison with total laparoscopic hysterectomy and abdominal radical hysterectomy： one surgeons experience at the Norwegian Radium Hospital[J]. Gynecol Oncol， 2011， 121（3）： 600-604.

[9] 呂艷紅， 馬向東， 劉淑娟， 等.機器人早期宮頸癌單中心經驗與思考[J].中華腔鏡外科雜志（電子版）， 2019， 12（4） ： 231-235.

[10] 呂小慧， 陳必良.達芬奇機器人手術系統在婦科手術中的應用[J]. 機器人外科學雜志（中英文）， 2020， 1（1） ： 57-60.

[11] Cibula D， P?tter R， Planchamp F， et al. The European society of gynaecological oncology/European society for radiotherapy and oncology/European society of pathology guidelines for the management of patients with cervical cancer[J]. Int J Gynecol Cancer， 2018， 28（4）： 641-655.

[12] Benson A B， Venook A P， Al-Hawary M M， et al. Rectal Cancer， version 2. 2018， NCCN Clinical practice guidelines in oncology [J]. J Natl Compr Canc Netw， 2018， 16（7）： 874-901.

[13] Cantrell L A， Mendivil A， Gehrig P A， et al. Survival outcomes for women undergoing type III robotic radical hysterectomy for cervical cancer： a 3-year experience[J]. Gynecol Oncol， 2010， 117（2）： 260-265.

[14] Alfonzo E， Wallin E， Ekdahl L， et al. No survival difference between robotic and open radical hysterectomy for women with early-stage cervical cancer： results from a nationwide population-based cohort study[J]. Eur J Cancer， 2019. DOI： 10.1016/j.ejca.2019.05.016.

[15] Nitecki R， Ramirez P T， Frumovitz M， et al. Survival after minimally invasive vs open radical hysterectomy for early-Stage cervical cancer： a systematic review and Meta-analysis[J]. JAMA Oncol， 2020， 6（7）： 1019-1027.

[16] CHEN B L， JI M， LI P F， et al. Comparison between robot-assisted radical hysterectomy and abdominal radical hysterectomy for cervical cancer： a multicentre retrospective study[J]. Gynecol Oncol， 2020， 157（2）： 429-436.

[17] 陳春林， 郎景和. 中國專家“關于宮頸癌腹腔鏡手術相關問題”的幾點意見[J].中國實用婦科與產科雜志， 2019， 35（2）： 188-193.

[18] 陳春林， 郎景和， 向陽， 等. 子宮頸癌腹腔鏡手術治療的中國專家共識[J].中華婦產科雜志， 2020， 55（9）： 579-585.

[19] Gennigens C， Cuypere M D， Hermesse J， et al. Optimal treatment in locally advanced cervical cancer[J]. Expert Review of Anticancer Therapy， 2021， 21（6）： 657-671.

[20] 劉佳琪， 李朋飛， 紀妹， 等. 基于中國子宮頸癌臨床診療大數據的子宮頸癌診療規范化調查分析[J].中國實用婦科與產科雜志， 2021， 37（1）： 82-86.

[21] 羅恒， 陳必良， 張若涵， 等. 免縫式宮頸閉合器的設計及其在宮頸癌手術中的應用[J]. 局解手術學雜志， 2021， 30（11）： 943-946.

[22] 郭琳， 趙宏喜， 李艷紅， 等.宮底懸吊免舉宮技術輔助應用于早期宮頸癌達芬奇機器人系統手術效果[J]. 中國計劃生育學雜志， 2021， 29（12）： 2696-2699.