谷草轉氨酶與血小板比值指數聯合總膽汁酸對胎齡＜34周早產兒腸外營養相關性膽汁淤積癥的預測價值

王丹 張士發

（1.皖南醫學院研究生學院，安徽蕪湖 241000；2.皖南醫學院第一附屬醫院兒科，安徽蕪湖 241000）

研究表明腸外營養相關性膽汁淤積癥（parenteral nutrition-associated cholestasis， PNAC）是腸外營養（parenteral nutrition，PN）相關肝膽系統并發癥之一，其發生率隨PN 時間增加而增加［1］，對新生兒的健康產生嚴重危害。PNAC病因繁多，臨床表現不明顯，導致臨床診療過程中容易忽視這一疾病的發生及進展。有學者提出可以根據直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）水平對PNAC 進行診斷，但李媛等［2］研究發現DBIL 在PNAC中的升高趨勢不明顯，DBIL水平和肝臟組織學損傷不一致，使用DBIL 診斷PNAC 存在一定的缺陷。近年來，相關研究提出一些新的標志物在PNAC的預測和評估中具有一定的價值，例如谷草轉氨酶與血小板比值指數 （aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI），可作為超低出生體重兒PNAC的預測指標［3］。血清總膽汁酸（total bile acid，TBA）的測定對早產兒PNAC 具有重要的價值，可作為預測PNAC 的指標［4］。本研究初步探討APRI聯合TBA指標對胎齡＜34 周早產兒PNAC 的預測價值，期望能為PNAC的診斷尋找到易得廉價、科學可靠的生物學標志物。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2019年1月—2022年9月在皖南醫學院第一附屬醫院新生兒重癥監護病房住院期間接受PN的270例胎齡＜34周早產兒的臨床資料，包括128 例PNAC 和142 例非PNAC。270 例患兒中，PN 持續時間≥28 d 有67 例，其中PNAC 組27 例；PN持續時間≥60 d有5例，其中PNAC組3例。

（1）納入標準：①胎齡＜34 周；②住院時間≥20 d；③PNAC 組住院期間診斷為PNAC，非PNAC 組住院期間排除PNAC；④肝功能檢測3 次及以上，且間隔時間≥5 d；⑤出院時完全經口喂養。（2）排除標準：①母親有妊娠期膽汁淤積或肝功能異常病史；②患有先天性感染、先天性肝臟系統疾病、血液系統疾病、遺傳代謝病；③患有ABO 溶血性黃疸或嚴重高膽紅素血癥；④患有重癥感染或真菌感染；⑤資料不完整或存在不符合邏輯的離群值。

1.2 營養支持方法

患兒入院后進行常規護理，參照《中國新生兒營養支持臨床應用指南》［5］開放外周靜脈通道進行營養支持。根據患兒的吮吸情況盡早開奶，并及時調整腸外和腸內營養時間。

1.3 PNAC的相關定義和診斷標準

PNAC患兒可表現為皮膚黃染，伴或不伴肝脾大，大便顏色淺，嚴重時為白色陶土樣大便［6］，并伴有肝功能異常［7］。PNAC診斷標準［8］：①持續PN ≥14 d；②DBIL ＞34 μmol/L；③存在皮膚黃染、糞便顏色改變等癥狀；④排除其他因素引起的膽汁淤積性疾病。

1.4 臨床資料的收集

（1）臨床數據：性別、出生方式、出生體重、1 min Apgar 評分、5 min Apgar 評分、胎膜早破史、孕母妊娠高血壓史、呼吸機使用情況、肺表面活性物質使用情況、抗生素使用情況、益生菌使用情況、人血白蛋白制劑使用情況、血液成分制品使用情況、感染因素、PN 持續時間、PN 給藥時間、禁食時間及達到完全腸內營養時間。

（2）實驗室數據：白蛋白（albumin，ALB）、TBA、 DBIL、 谷 丙 轉 氨 酶 （alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-glutamyltranspeptadase， GGT）、 堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、血小板（platelet，PLT）。APRI的計算公式［9］：APRI=［AST（U/L）/40×100］/PLT（×109/L）。

1.5 統計學分析

采用SPSS 25.0 進行統計學分析。正態分布的計量資料以均值±標準差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料以例數和百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗。采用多因素logistic回歸法篩選出對PNAC的發生有影響的指標，構建logistic 回歸方程模型，從而得到對應的概率預測值，以此概率預測值為檢驗變量，采 用 受 試 者 操 作 特 征 曲 線（receiver operating characteristic curve，ROC 曲線），評價其診斷效能。各預測指標間曲線下面積（area under the curve，AUC）的比較采用DeLong 檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒一般臨床資料的比較

PNAC組PN持續時間長于非PNAC組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組在其他一般臨床資料方面的比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 非PNAC組和PNAC組一般臨床資料的比較

2.2 兩組患兒PN 1、2 及3 周后肝功能指標的比較

PNAC 組PN 1、2 及3 周后的TBA 水平均高于非PNAC 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組間PN 1 周后APRI 的比較差異無統計學意義（P＞0.05）；PN 2、3 周后PNAC 組APRI 均高于非PNAC 組，差異有統計學意義（P＜0.001）。兩組其他肝功能指標的比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 非PNAC組和PNAC組肝功能指標的比較

2.3 PNAC發生的多因素logistic回歸分析

根據單因素分析結果，在PN 2、3 周后，PNAC組和非PNAC組TBA和APRI兩個指標的比較差異有統計學意義，為獲得早期預測PNAC的生化指標，本研究選取PN 2 周后的實驗室數據進行多因素回歸分析。以是否患PNAC 為因變量，以APRI 和TBA 指標為自變量建立多因素logistic 回歸模型，并對兩組一般臨床資料中唯一不匹配變量PN持續時間進行矯正，結果顯示APRI和TBA升高是患兒發生PNAC的預測因素（P＜0.05），見表3。

表3 PNAC發生的多因素logistic回歸分析

2.4 APRI等指標對PNAC的預測價值

ROC 曲線分析顯示，PN 2 周后檢測APRI、TBA 預測PNAC 發生的價值較高（分別AUC=0.748、0.747，均P＜0.001）。APRI＞0.625、TBA＞12.45 μmol/L 時預測PNAC的靈敏度分別為0.625、0.781，特異度分別為0.782、0.662；APRI 聯合TBA 對預測PNAC 發生的靈敏度和特異度分別為0.703 和0.803，AUC 為0.806。APRI 聯合TBA 對預測PNAC 發生的AUC 高于APRI 和TBA 單獨預測PNAC 的AUC（分別Z=2.232，P=0.026；Z=2.907，P=0.004）。見圖1和表4。

圖1 PN 2 周后不同指標預測PNAC 的ROC 曲線［APRI］谷草轉氨酶與血小板比值指數；［TBA］總膽汁酸。

表4 PN 2周后APRI和TBA對PNAC的預測價值

3 討論

PNAC 現在通常被稱為PN 相關性肝病或腸衰竭相關肝病［10］，影響因素包括早產、低出生體重、PN 持續時間、敗血癥、延遲腸內喂養、男性、給予的蛋白質和/或脂肪乳制劑類型等［11-14］。早產兒往往因胃腸道器官發育不成熟，經口喂養困難而需持續PN提供營養和能量，肝酶系統功能尚不完善使得膽汁酸不易被降解，從而極易出現肝損傷和PNAC［15］。后期PNAC可進展為膽汁淤積型肝硬化，重者導致肝功能出現不可逆損傷［16］，對早產兒產生嚴重影響。目前PNAC 相關研究已有多年，但具體病因仍未明確，及時監控PNAC疾病進展并積極防治是目前有效的治療方式［17］。早期腸內喂養可預防PN相關損傷并逆轉膽汁淤積，因此早期診斷PNAC對早產兒至關重要［18］。

APRI 在兒童的早期研究中主要是評估其預測肝纖維化方面的價值，不同病因所致的肝纖維化有不同界值［19］。隨后有研究發現，APRI對評估嬰兒膽道閉鎖術后肝纖維化進展和預后及早產兒腸穿孔有預測價值［3，20］。Hwang 等［21］在一項179 例的超低出生體重兒早產兒研究中，指出PN開始后2周APRI可能是預測PNAC的可靠指標。黃涌等［4］選取66例胎齡27～37周疑似PNAC早產兒發生膽汁淤積時的TBA 值進行分析，發現血清TBA 可作為預測PNAC 的指標。本研究對270 例胎齡＜34 周早產兒持續PN 2 周后檢測血清APRI 和TBA，發現PNAC 組早產兒血清APRI 及TBA 水平均高于非PNAC 組，多因素logistic 回歸分析顯示APRI 及TBA 是PNAC 發生的預測因素。ROC 曲線分析顯示：APRI、TBA 預測PNAC 發生的AUC 分別為0.748、0.747，靈敏度分別為0.625、0.781，特異度分別為0.782、0.662，提示APRI、TBA單獨使用可以預測早產兒PNAC，但預測效能較低；二者聯合預測PNAC 的AUC 為0.806，高于單獨預測的AUC，靈敏度和特異度也優于單獨指標，診斷效能最優。

綜上所述，在胎齡＜34周早產兒中，PN 2周后APRI 聯合TBA 指標有助于PNAC 的預測，二者聯合可提高預測的靈敏度和特異度。APRI 聯合TBA作為一種非侵入性、易得廉價的指標有望用于對早產兒PNAC 的早期監測，為PNAC 早期臨床治療提供可靠依據。然而本研究為回顧性研究，臨床不可控因素較多，后續需進行大樣本前瞻性研究對該結論進行驗證或完善，從而為臨床提供更具價值的研究結果。