惡性腫瘤病人免疫治療并發中重度免疫相關不良反應體驗的質性研究

解 榮，羅瑞君，李 穎，陳文林，張曉陽

武漢大學人民醫院，湖北 430060

惡性腫瘤已成為我國居民的主要死亡原因之一，發病人數呈逐年上升趨勢，免疫療法是繼手術治療、放射治療和化學藥物治療之后的一種新興的治療惡性腫瘤的手段。免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是一類可阻斷T 細胞負性調控、解除免疫抑制、增強機體T 細胞抗腫瘤效應的單克隆抗體類藥物[1]，在抗腫瘤治療中取得了顯著的臨床療效，隨著大量單藥和聯合用藥在臨床或臨床試驗中使用，ICIs的應用人群越來越廣泛[2?3]。ICIs 在抗腫瘤的同時，也可能使機體正常的免疫耐受失衡，導致免疫相關不良反應(immune?related adverse events,irAEs)的發生[4]。盡管大多數免疫相關不良反應為輕度且具有自限性[5]，但仍有一些嚴重毒副反應不可預測，影響免疫治療的療效或需要中止治療[6?8]，甚至出現嚴重致死性的毒性反應[9?11]。研究顯示，病人各級免疫相關不良反應發生率可達68.6%,3 級免疫相關不良反應發生率達12.2%，有33.3%的病人因嚴重免疫相關不良反應需終止免疫治療，甚至有病人死亡[7,12]。目前已發布了多項免疫相關不良反應管理指南，措施包括中斷/停止治療、使用免疫抑制劑(如全身性皮質類固醇)等[11?13]，國內針對免疫相關不良反應護理的研究大多集中在免疫相關不良反應的識別、觀察及癥狀管理上[14?16]。免疫相關不良反應涉及多系統、多器官，發生時間無規律，一旦發生，將延長病人治療時間，增加病人經濟負擔，病人不但要承受生理上的痛苦，還面臨巨大心理壓力和痛苦[4,17]。本研究旨在采用質性研究方法深入探索惡性腫瘤病人并發中重度免疫相關不良反應時的真實體驗，為臨床制定個性化護理干預提供依據。

1 對象與方法

1.1 對象 采用目的抽樣法，選擇2020 年6 月—2022年4 月在我院腫瘤科診斷為晚期惡性腫瘤選用免疫治療藥物且發生中重度免疫相關不良反應的住院病人為訪談對象。納入標準：①診斷為晚期惡性腫瘤；②正在接受免疫治療并且發生Ⅱ級及以上免疫相關不良反應的病人；③病人知曉病情；④年齡>18 歲，意識清楚，具有一定的語言表達能力，能正常溝通者；⑤自愿配合本研究者。排除標準：①處于臨終期、病情危重者；②合并重大心、肝、腎疾病病人；③有精神疾病或認知障礙者；④資料不完整者。樣本量以訪談信息重復出現，資料分析不再有新的主題出現為準[18]。研究者承諾保護受訪者隱私，所有資料均保密，采用編號代替受訪者姓名，符合納入、排除標準受訪者12 例，編號N1～N12，其中男7 例，女5 例；年齡(57.25±15.82)歲，研究對象一般資料見表1。

表1 研究對象的一般資料

1.2 方法

1.2.1 倫理原則 訪談前研究者向受訪者詳細說明研究的目的、方法和內容，向受訪者承諾資料保密，以編號代替姓名，同時告知受訪者可隨時退出研究，取得同意后簽署知情同意書。訪談后針對受訪者提出的問題進行主動回應、指導及情緒疏導，避免對病人造成情感上的傷害[19]。本研究通過武漢大學人民醫院倫理項目審批（批準號：WDRY2022?KS158）。

1.2.2 確定訪談提綱 研究者查閱大量文獻，結合研究目的，以扎根理論為指導，并咨詢腫瘤免疫治療相關醫療和護理專家意見后擬定訪談提綱。采用目的抽樣法抽取2 例免疫治療發生中重度免疫相關不良反應的病人進行預訪談，根據訪談結果進一步修訂及完善訪談提綱。最終確定訪談提綱為：①使用過免疫治療藥物后，您產生了哪些不適癥狀，針對這些不適，您是如何應對的？②這些不良反應對您生活有些什么影響？③當您被醫護人員告知發生了免疫治療相關不良反應后心里是怎么想的，能說說發生免疫相關不良反應以來的主要經歷和感受嗎?④針對目前的情況，您期望得到哪些幫助?

1.2.3 資料收集方法 以面對面、半結構化訪談方式收集資料，訪談地點在談話室，每次訪談時間為30～45 min，根據病人健康耐受情況彈性調整。訪談前向病人說明訪談目的和流程，約定用編號代替受訪者姓名，并告知訪談同時會全程錄音，取得病人理解和配合，同時記錄受訪者的表情、動作及情緒變化。訪談過程中使用反問、重復、總結和回應等訪談技術，獲取研究對象最真實的觀點和感受[19]。

1.2.4 資料的分析與整理 訪談結束后24 h 內將訪談錄音逐字逐句轉錄為文字資料，采用Colaizzi 七步分析法分析訪談資料，最后提煉出主題。具體步驟包括[18]：①熟悉，每次訪談結束后的24 h 內，將錄音資料轉為文本資料，并添加筆記中記錄的內容；②識別，反復閱讀，析取有重要意義的陳述；③編碼，對反復出現的有意義觀點進行總結編碼；④聚類主題，將編碼后的觀點匯總，將相似的觀點聚類為主題；⑤詳細描述，將主題聯系到研究對象進行詳細的描述；⑥形成主題，將具有群聚特征的信息進行類聚，尋找相似的觀點，升華出主題概念；⑦驗證，將所產生的最終分析結果返回給病人，進行求證，以確保識別出的主題與研究對象表達的含義一致。訪談以不再有新主題出現，資料達到飽和為標準，最終在訪談了12 例病人后出現信息飽和。

1.2.5 質量控制 所有訪談由同一名研究者完成，同時該研究者也是主要資料分析者，資料分析時由2 名研究者分別獨立編碼（即合眾法）[18]，保證結果的可信度。

2 結果

2.1 生理不適及痛苦 訪談發現病人發生免疫相關不良反應的表現各異，輕重程度不一。主要反應有免疫相關皮膚反應、免疫相關性甲狀腺功能減退癥、免疫相關性毛細血管增生癥、免疫相關性肺炎及免疫相關性骨髓抑制，這些反應給病人帶來了巨大的痛苦及不適，包括皮疹、瘙癢、疲勞、呼吸困難、咳嗽、腹瀉、腹部絞痛和直腸出血等幾個關鍵癥狀。N1 病人嘆著氣說：“免疫藥使我的白細胞和血小板現在一直升不起來，一直打重組人粒細胞集落刺激因子，打了之后骨頭疼得整夜睡不著?！盢6：“血小板一直都在20×109/L 以下，你看我這全身都是淤青的，很容易出血”。N2：“謝謝你們救了我的命，我全身皮膚都潰爛了，又癢又疼啊，被嚇死了”。N8：“癢啊，癢得鉆心，什么藥都不管用！”N4：“慢性肺炎嘛，一直發熱，38 ℃左右，頭疼，腿酸，全身沒力氣，吃飯走路都喘，離不得氧氣，一點食欲都沒有，瘦了很多?！盢11：“我甲狀腺功能壞掉了，一直在吃優甲樂，渾身沒力氣沒精神，太難受了?！盢10：“長了很多血管瘤，全身都有，不小心碰到出血很難止住?！?/p>

2.2 日常生活受到困擾 大部分受訪者表示出免疫相關不良反應對其日常生活造成了一定程度的困擾，比較集中的體現為持續疲乏、住院時間延長、自我形象紊亂和社會家庭功能缺失。持續的疲乏和長期的住院生活限制了病人個人護理、從事家務和娛樂活動的能力，由于缺乏精力和動力，病人會感到內疚、氣餒、沮喪、憤怒和毫無價值。N1：“3 個月了，一直住你們這里，病房成了我的家和辦公室?！盢4：“回去2 d 就發燒了，還是待在醫院放心，不該回去的?！盢3：“沒力氣，化療都沒這么難受，之前下午還可以接一下孫子放學，現在腳像踩棉花一樣，上次不小心摔了一跤，兒子還給我請了個保姆，唉……”N11：“完全不想吃東西，從病房這頭走到那頭的力氣都沒有，很疲乏?！眲×业钠つw反應除了給病人帶來不適之外，還使得病人自我形象受到損害，選擇減少社交維護自身形象。N2：“上次有個病人說，你咋像條蛇一樣，還蛻皮呢……不好意思出門，臉像個花貓?！盢5：“之前化療掉頭發算什么哦，現在頭上、脖子上都是包，戴帽子、圍巾又怕磨出血了，出門別人一看多嚇人啊，還沒完沒了地長，急死人了”。有些胃腸道副反應嚴重干擾到了病人的生活，由于擔心腹瀉或頻繁排便而避免到社交場合，或不得不采取特殊預防措施。N12：“不敢出門，出門怕找不到衛生間，來醫院的路上用了尿不濕……”。

2.3 精神心理多元體驗（恐懼、焦慮、不甘心、癌癥宿命論、病恥感）

2.3.1 對副反應預后的不確定感到恐懼 由于腫瘤疾病本身和副反應雙重打擊，病人對治療有不確定感，擔心疾病進展，產生恐懼心理。N1：“病這么久了，我沒輸啊，最后是要輸在這個血小板上了，這個免疫藥不該用的，現在是什么辦法都沒有了。”病人右手拿著手機反復拍在左手掌心，苦笑著說。N4：“一開始我以為我是復發了，后來檢查說是肺炎，可是肺炎都治2 個月了，現在沒外人，私下里你悄悄告訴我，我是不是沒救了？”眼里含著淚以玩笑的口吻補充：“醫生說是間質性肺炎，我上網查了一下，我知道治不好了……”。N6：“兒女們都很孝順，給我用最好的藥，可是這個最好的藥不救命啊，血小板這么低，連你們護士晚上都一直不斷地去房間看我，我知道你們怕我突然就沒了。”

2.3.2 焦慮情緒 與病人生理不適、社會功能缺失、病恥感及治病經濟花費等有關。N2：“你看我這個皮膚，2 個月了，才有點好轉，不知道什么時候才能出院。”N10：“醫生說我這個血管瘤太嚴重，免疫藥要停下來，我又沒有其他辦法了，那停了藥腫瘤就會繼續長，不是等于宣布了‘死刑’嗎，有今天沒明天的，著急啊?！盢11：“我很焦慮，我不知道還能不能如期畢業，更不說工作了，為了我的病家里花了很多錢，媽媽一直照顧，一下老了好多，現在最新的藥我又不能用，我不知道還能不能報答爸媽，一想到這些，我焦慮得睡不著?！盢12：“時好時壞的，進口藥啊、中藥啊吃了很多，還是拉肚子，著急哦?！?/p>

2.3.3 對暫停治療的不甘心 主要與病人對免疫治療的治愈期望過大及經濟花費過多有關。N1：“不甘心啊，以為有了這個免疫藥能再活個幾年，公司也會更進一步?！盢3：“免疫藥國產的、進口的有很多種，是不是可以換1 種，要不然之前的努力都白費了”。N4：“我不甘心啊，癌癥都沒打垮我?！盢12：“以前半個月就來1次，你們見我都煩，以后算是沒機會咯，還說薅薅商業保險的羊毛，沒意思?！?/p>

2.3.4 癌癥宿命論 有部分訪談對象認為患癌癥是命中注定的，治療措施有副作用也是上天的安排，這會降低病人配合治療和護理的依從性。N8：“人各有命，化療我這身體是受不了了，免疫醫生說要停一停，沒有什么信心了，我已經辦理了器官捐獻，多的不說，眼角膜還是能用的。”N7：“哎，我倒霉得很，化療沒多久就復發了，靶向藥檢測說沒有靶點，現在免疫藥有很嚴重的甲狀腺功能減退癥，拖累家里人，不開玩笑地說，我有時候想，有安樂死就好了?！?/p>

2.3.5 病恥感增強 訪談發現幾乎所有的病人都表達出了對家庭的愧疚感，主要與惡性腫瘤治療周期長、費用高及社會功能降低有關。N3：“花了這么多錢，現在孩子又要上班又要照顧我，真對不起他們。”N4：“兒子剛結婚我就病了，他們一直沒敢要孩子，都是我害的，掙的錢都拿來給我看病了，以前都說不打這個藥的，孩子非要我打?！边€有大多數病人認為自身家庭角色的缺如給家庭帶來了不便。N7：“一輩子，你叔叔都這么仔細地照顧著我，我脾氣一直不好，現在有甲狀腺功能減退癥，不舒服嘛，就忍不住要發脾氣，發完了我又覺得后悔?！盢10：“上次外孫把我的血管瘤抓破了，我姑娘一直自責，我真是沒用，一點忙幫不上，還讓他們擔心?！盢11：“對不起爸爸媽媽吧，小時候一直是他們的驕傲，身體一點都不爭氣，最好的藥給我，我還是病懨懨的，報答不了他們?！?/p>

2.4 經濟壓力沉重 主要與惡性腫瘤治療周期長、部分藥品價格昂貴未納入醫保有關。經濟負擔重是受訪者普遍存在的問題，幾乎所有的病人都提到了費用給家庭帶來的負擔。N2：“你說免疫藥貴吧，能治腫瘤，現在這個副反應，一個多月沒搞好，額外花了好多錢啊，孩子背著我把我們房子都賣了”。N4：“這幾年花了不少錢，現在這個副作用那個副作用的，動動手都是錢”。N9：“最大的困難，錢啊，我們農民沒什么錢，免疫藥花錢，現在副反應更花錢，兒子壓力大得很?！盢11：“現在這個副反應不在預想范圍內，花了這么多錢，我真對不起爸媽”。

2.5 藥物相關知識缺乏 免疫治療為近年來的新興療法，部分病人由于受教育程度以及年齡等因素限制，缺乏對免疫藥物相關信息尤其是藥物副反應的了解。部分病人通過自行查閱書籍、網絡搜索、托人咨詢等多種途徑了解自身疾病及免疫治療相關知識，但也有很多病人指出他們無法甄別網絡信息的真假及有用性，給他們造成了很大的困擾，也給醫患間的溝通帶來了障礙。N2：“我從網上看，有人說藥物副作用越大，說明身體對藥物越敏感，藥效也越好，這個皮膚問題跟命比起來也不算啥大問題”。N3、N8、N10 也提出相似的看法。N8：“我覺得醫生有點草木皆兵了，都說這個副反應是可逆的，我的反應并不嚴重，醫生為了安全考慮就停藥，我覺得是不對的，醫生太謹慎了，這樣不利于控制我的腫瘤。”N1：“我聽兒子給他國外的朋友打電話問這個免疫藥的事，我聽出來好像這個藥也不是什么神藥，在國外打了死人的情況還是很多的，網上給吹得天花亂墜的，都不可信。”N6、N12 也提出了同樣的觀點。這些片面的、零散的藥物相關知識對病人的疾病及治療正確認知和心理狀態造成了非常負面的影響。

2.6 多元化的需求

2.6.1 希望醫護人員提供的藥物信息和護理更全面 大部分受訪者提出醫生推薦此類治療方案時能更耐心、細致一些，多涉及一些和藥物相關的信息，可以讓其在充分了解藥物的情況下選擇治療方案。N1：“醫生跟我講了副反應，我也托了很多朋友問了，就是沒想到副反應這么劇烈，醫生跟我們講得太少了，要知道這個樣子……”病人欲言又止，后來自行轉換了話題，研究者考慮病人目前疾病狀態，為避免導致病人的焦慮情緒未進行深入交流。N3：“這個藥網絡上都說特別有效，病友們也說好，醫生建議打我們就打了，現在反應這么重，（病人嘆了口氣）以后像這樣大眾不太了解的藥，希望醫生在簽知情同意書的時候能多講講藥物的作用和副作用?！盢8、N9、N12 提出了相似的觀點。部分病人希望護士的健康指導和宣教更全面一些，尤其是針對副作用的識別和處理上，這樣可以讓病人遠離一些誘發因素，或者做到早期識別，避免嚴重不良反應。N3：“你們護士放化療都講得很好，建議免疫藥的注意事項也像化療一樣細致全面?！盢4：“用完了藥有些什么特別的表現，該注意什么，有沒有什么禁忌，飲食方面什么的，應該多跟我們講講，讓我們及時發現一些問題，不至于發展得這么嚴重?！盢6、N7、N12 提出相似的期望。

2.6.2 希望完善居家護理及居家指導 部分受訪者表示有的反應是在居家時發生的，希望能夠完善延續性護理遠程指導等措施，減輕病人在遇到這一類問題時的無助和驚恐。N2：“你們給我打電話做回訪的時候，我描述了我的皮膚問題，護士說買點抗過敏藥吃，過了兩天變嚴重了趕緊來了醫院，你們又說這么嚴重怎么不早點來醫院；這不怪你們，這是個新藥嘛，建議你們就是建個微信群，我們好把一些情況包括圖片什么的發在群里，這樣就很清晰明了，你們放心我們也放心?！盢10：“這個血管瘤，住院也沒什么好的辦法，主要是熬時間嘛，我想著回家休養又怕有特殊情況，你們要是能遠程指導我們處理特殊情況就好了。”N5、N8、N10、N11 提出相同的觀點。

3 討論

3.1 完善相關培訓，切實提高醫護人員免疫用藥管理水平 本研究訪談結果顯示，免疫相關不良反應的表現各異，并且給病人帶來的惡性影響是持續性的，除特異性表現外大部分病人表現為長期食欲減退、癌因性疲乏等癥狀，部分癥狀甚至可能隨著生存時間延長而不斷加重，與研究結果[14]相似，而病人普遍反饋護理人員針對免疫治療的護理有待加強，這與相關研究結果[20?22]相似。分析可能與ICIs 臨床應用廣泛，新藥層出不窮，不良反應帶來的復雜護理問題給護理工作提出了更多挑戰，而臨床缺乏針對性的護理指引規范、護理人員對免疫治療相關護理知識儲備不足、科室針對免疫治療的護理程序不完善相關。科室管理者應該針對免疫治療相關內容對科室的臨床醫生和護士進行系統培訓，將免疫藥物的相關知識、使用注意事項、副反應識別和處理、免疫治療相關宣教做出培訓計劃及考核要求，定期進行培訓和反復考核，培訓計劃應根據新藥上市情況動態調整，切實提高醫護人員的免疫用藥水平。

3.2 完善和優化免疫治療的護理程序，切實提升護理質量 臨床工作中充分運用現有指南和專家共識[23]，基于既往護理經驗，在工作中不斷總結，尋找更科學、更有效的護理程序，如制定整體護理計劃、創新臨床護理路徑、做好個案護理等[24?25]。從管理層角度，將免疫治療病人的觀察和宣教作為責任護士工作項目，將該項目作為一級質控重點，并進行持續改進；應用創新路徑程序，減輕免疫相關不良反應給病人帶來的不適。同時深入病房，及時發現病人需求的特殊性問題，落實對病人的健康教育，切實提升針對免疫治療病人的護理質量，減輕免疫相關不良反應給病人帶來的不適。

3.3 采取多樣化的方式提高病人對ICIs 的認知水平及對免疫相關不良反應的管理水平 健康教育作為早期識別不良反應和管理預后的第一步，臨床中需要對病人制定全面詳細的健康教育計劃，提供容易接受的宣教方式，如健康宣教手冊、微信推送等方法，使其及時了解免疫治療的相關診療信息[20]。訪談發現多數病人表示希望得到醫務人員的指導與咨詢，如視頻、知識講座，表示宣教手冊比較不容易理解也容易忘記，這與研究結果[26]一致。護理人員應針對不同藥物的特點及病人的接受程度及喜好方式，制定個性化的宣教方案，滿足免疫用藥病人的護理需求；對于病人出現的免疫相關性骨髓抑制、皮膚反應、甲狀腺功能減退癥、免疫相關性肺炎等問題定期開展針對性的專題知識講座[22]，幫助病人正視免疫藥物引起的不良反應，增強免疫相關不良反應的識別與處理能力。

3.4 重視病人內心感受，構建支持性照護模式 本研究訪談發現，這類病人的心理體驗是非常多維和復雜的，對疾病進展的恐懼和因機體功能下降產生的擔憂情緒是造成癌癥病人希望水平下降的重要影響因素[27]，當病人面臨藥物不良反應時往往是強烈的求生欲望和悲觀厭世的念頭相交織在一起，內心體驗復雜，容易產生不良情緒[22]。因此，護理人員應注重傾聽病人，及時對病人的心理狀態進行評估。臨床可針對性開展敘事護理、工作坊、音樂治療、舞動治療、團體減壓等活動[28]，及時調整其心理狀態，引導病人感知免疫治療的受益，利用積極的情緒影響病人，增強病人對控制免疫相關不良反應的信心。也可為新老病友搭建交流平臺，促進病人之間互相交流，增強同伴教育的效能，分享并發癥處理經驗，通過引導病人主動感知美好的事物，幫助其尋找自我成就感，重塑積極認知，使其學會利用積極情感平衡負性刺激帶來的不利影響，從而有效提升病人的主觀希望水平[29]，通過這些照護模式，改善病人的不良應對。

3.5 完善醫療保障制度，降低醫療成本 社會應主動為病人提供最新的用藥相關政策，讓病人能及時享受到醫保新政及政策等，積極聯系社會慈善協會及公益組織，定向幫扶病人，緩解部分病人長期治療所積累的經濟負擔。

3.6 探索并建立適合的延續護理管理模式 國外網絡監測平臺隨訪可實現醫護人員與病人面對面視頻交流，可通過后臺向病人發送癥狀評估問卷，動態評估不良反應，有異常結果時會觸發報警系統，自動向護士發送郵件，通過護士的專業判斷確定病人是否可在醫生指導下自行處理還是需立即就醫[30]，國內尚沒有專門的網絡平臺用來開展癥狀監測，近年來互聯網醫院在全國各醫院得到大力發展，可以在互聯網醫院上增加相關隨訪板塊[31]，切實做好該類病人院外隨訪和延續性護理。

4 小結

惡性腫瘤病人在發生免疫相關不良反應后存在多樣的生理不適體驗及多維、復雜的心理反應，護理人員應積極關注病人的真實體驗，有針對性地提供癥狀管理的方法，提供心理疏導和支持，緩解其心理壓力；病人對藥物相關信息、護理需求強烈，需要構建以護士為主導，針對免疫治療相關不良反應的長期性、支持性、延續性照護模式，最大限度地減少病人的不適及負性情緒體驗的發生，提高其生活質量。