血清SF、CRP、25(OH)D3、Chemerin與川崎病患兒冠狀動脈損害和靜脈注射丙種球蛋白治療耐藥的關系

伍蓓蕾,劉調俠

陜西省銅川市婦幼保健院兒科,陜西銅川 727000

川崎病(KD)又稱為皮膚黏膜淋巴結綜合征,是一種以全身中、小動脈血管炎為特征,以急性發(fā)熱出疹為主要臨床表現(xiàn)的兒科疾病[1]。該病的病因較為復雜,目前尚未完全明確。靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)是臨床治療KD的主要方法,但據文獻報道,20%～25%的KD患兒在接受IVIG規(guī)范治療前可出現(xiàn)冠狀動脈損害(CAL),不僅給患兒帶來痛苦,也可能導致冠狀動脈狹窄、心肌梗死等并發(fā)癥[2-3]。另外,部分患兒對IVIG治療耐藥,增加了發(fā)生CAL的風險。因此,早期對KD患兒CAL及IVIG治療耐藥進行預測并及時調整治療方案對提高KD療效、降低KD并發(fā)癥發(fā)生率具有重要的臨床意義。血清鐵蛋白(SF)是體內鐵的主要儲存形式,是判斷機體是否存在鐵負荷過多或缺鐵的有效指標,同時也是一種急性反應蛋白[4]。據文獻報道,在某些感染性疾病和炎癥性疾病中存在SF水平升高[5]。C反應蛋白(CRP)是臨床常用的炎癥反應檢測指標,可反映機體的炎癥反應情況[6]。25羥維生素D3[25(OH)D3]對心血管系統(tǒng)的發(fā)育具有重要作用,對心血管疾病的預測具有重要意義[7]。而KD主要的改變包括全身中、小動脈血管炎,其發(fā)病過程可能引起25(OH)D3的改變。趨化素(Chemerin)是近年來新發(fā)現(xiàn)的脂肪型細胞因子。有研究發(fā)現(xiàn),Chemerin與冠狀動脈硬化、血管損傷、炎癥反應有關[8]。但目前對血清SF、CRP、25(OH)D3、Chemerin與KD患兒CAL和IVIG治療耐藥的關系尚未明確。鑒于此,本研究探討了血清SF、CRP、25(OH)D3、Chemerin與KD患兒CAL和IVIG治療耐藥的關系,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年1月至2022年4月本院收治的KD患兒70例,其中男39例,女31例;年齡1～12歲,平均(3.56±0.88)歲;臨床表現(xiàn):皮疹50例,手足硬結63例,淋巴結腫大64例,結膜充血60例,口腔黏膜充血69例,會陰部潮紅51例。根據是否合并CAL分為合并CAL組(13例)和不合并CAL組(57例);根據是否IVIG耐藥分為IVIG耐藥組(12例)和IVIG敏感組(58例)。KD診斷標準為患兒發(fā)熱、原因不明、發(fā)熱時間>5 d,同時出現(xiàn)以下5項臨床表現(xiàn)中4條者判斷為KD:(1)出現(xiàn)多形性紅斑;(2)口腔黏膜及口唇彌漫性充血;(3)眼結膜充血(非化膿性);(4)周圍肢體變化,急性期掌跖部紅斑,手足硬性水腫,恢復期指跖末端脫皮;(5)急性頸部淋巴結腫大(非化膿性)[9]。CAL診斷標準為經心臟彩色多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)存在以下改變者則認為發(fā)生CAL:<5歲兒童冠狀動脈主干內徑>3 mm,≥5歲兒童冠狀動脈主干內徑>4 mm或冠狀動脈局部內徑較相鄰近的動脈內徑擴大≥1.5倍或冠狀動脈內徑Z值≥2.0,擴張?zhí)巹用}可有動脈內膜增厚或血栓[10]。納入標準:(1)符合KD診斷標準[9];(2)年齡3個月至12歲;(3)首次發(fā)病;(4)接受心電圖和心臟彩色多普勒超聲檢查及IVIG治療;(5)臨床資料完整。排除標準:(1)合并免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、佝僂病、甲狀腺疾病及腎臟疾病等;(2)近6個月內有感染史;(3)近3個月有激素治療史;(4)治療依從性較差;(5)對本研究用藥過敏。所有患兒的家屬均對本研究知情并同意參與。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會審批。

1.2方法

1.2.1資料收集 采用病歷系統(tǒng)收集患兒的臨床資料,包括一般資料、IVIG開始治療時間,治療后血紅蛋白、白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、血小板計數(shù)、紅細胞沉降率(ESR)、血清清蛋白、血鈉等。

1.2.2血清SF、CRP、25(OH)D3、Chemerin水平檢測 所有患兒在接受治療后采集空腹外周靜脈血10 mL,經3 500 r/min離心10 min,離心半徑12 cm,分離血清,應用電化學發(fā)光法檢測血清SF水平,儀器為羅氏Cobase 601型全自動電化學分析儀,試劑盒為瑞士羅氏公司生產的配套試劑;應用免疫比濁法測定血清CRP水平,試劑盒購自北京美康基因科學股份有限公司;應用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清Chemerin水平,試劑盒購自基因科技(上海)股份有限公司。嚴格按試劑盒說明書操作。

1.2.3治療方法 所有患兒均接受IVIG治療,丙種球蛋白[國藥集團上海血液制品有限公司,國藥準字S10970081,產品批號:S181106,規(guī)格:每瓶3 mL(10%,0.3 g)]用量為2 g/kg使用1 d或1 g/kg使用2 d。同時口服阿司匹林[遠大醫(yī)藥(中國)有限公司,國藥準字H42021764,產品批號:190112,規(guī)格:每片0.3 g],<4歲兒童80 mg/kg,1次/天,4～8歲兒童0.5片,1次/天,8～12歲兒童1片,1次/天。如出現(xiàn)IVIG耐藥則給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(國藥集團容生制藥有限公司,國藥準字H20040844,產品批號:181204,規(guī)格:每瓶0.25 g)靜脈注射治療,每次2 mg/kg,1次/天,連續(xù)應用3 d。

1.3IVIG耐藥判斷標準 給予IVIG治療36 h后體溫仍超過38 ℃或接受IVIG治療后2～7 d再次出現(xiàn)發(fā)熱或1項以上KD癥狀則判定為耐藥[11]。

2 結 果

2.1合并CAL組與不合并CAL組患兒血清SF、CRP、25(OH)D3、Chemerin水平比較 合并CAL組患兒血清SF、CRP、Chemerin水平均高于不合并CAL組,而25(OH)D3水平低于不合并CAL組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 合并CAL組與不合并CAL組患兒血清SF、CRP、25(OH)D3、Chemerin水平比較

2.2IVIG耐藥組和IVIG敏感組患兒血清SF、CRP、25(OH)D3、Chemerin水平比較 IVIG耐藥組患兒血清SF、CRP、Chemerin水平均高于IVIG敏感組,而25(OH)D3水平低于IVIG敏感組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 IVIG耐藥組和IVIG敏感組患兒血清SF、CRP、25(OH)D3、Chemerin水平比較

2.3單因素分析 IVIG耐藥組患兒中合并CAL比例及血紅蛋白、ESR、血清清蛋白水平均高于IVIG敏感組,白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)均低于IVIG敏感組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);兩組患兒性別、年齡、皮疹比例、手足硬結比例、淋巴結腫大比例、結膜充血比例、口腔黏膜充血比例、會陰部潮紅比例、IVIG開始治療時間、中性粒細胞百分比、血鈉水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 單因素分析[n(%)或

2.4多因素Logistic回歸分析 以KD患者IVIG耐藥為因變量(是=1,否=0),以單因素分析中有統(tǒng)計學意義的指標及血清SF、CRP、25(OH)D3、Chemerin為自變量進行多因素Logistic回歸分析,逐步法排除無關變量。各實驗室指標所有患者的均值為臨界值,具體如下:SF≥195.33 ng/mL=1,<195.33 ng/mL=0;CRP≥60.32 mg/L=1,<60.32 mg/L=0;25(OH)D3≤31.02 ng/mL =1,>31.02 ng/mL=0;Chemerin≥342.52 ng/mL=1,<342.52 ng/mL=0;合并CAL是=1,否=0;血紅蛋白≥107.38 g/L=1,<107.38 g/L=1;白細胞計數(shù)≤16.05×109/L =1,>16.05×109/L=0;血小板計數(shù)≤436.64×109/L=1,>436.64×109/L=0;ESR≥75.46 mm/h=1,<75.46 mm/h=0;血清清蛋白≥34.19 g/L=1,<34.19 g/L=0。結果顯示,SF≥195.33 ng/mL、CRP≥60.32 mg/L、25(OH)D3≤31.02 ng/mL、Chemerin≥342.52 ng/mL、合并CAL、白細胞計數(shù)≤16.05×109/L、ESR≥75.46 mm/h、血清清蛋白≥34.19 g/L是KD患兒IVIG耐藥的危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 多因素Logistic回歸分析

3 討 論

KD是一種以全身中、小動脈血管炎為特征的疾病,該病于1961年首次由日本學者川崎富報道[12]。KD好發(fā)于小兒,全年均可發(fā)病,以春季發(fā)病率最高[13]。近年來,我國KD發(fā)病率呈上升趨勢,全國各大醫(yī)院均有KD的發(fā)病報道[14]。經過多年的研究,人們已經對KD有了一定的了解,然而目前對KD的病因和發(fā)病機制尚未完全明確,對KD患兒主要采取IVIG治療,IVIG可以抑制KD患兒免疫系統(tǒng)的異常激活,降低炎癥損傷,改善其臨床癥狀,具有很好的療效[15]。CAL是KD的主要并發(fā)癥,也是導致KD患兒出現(xiàn)后天性心臟病的主要原因[16]。

目前,對KD合并CAL的發(fā)病機制仍未完全明確,血管內皮細胞功能紊亂及損傷可能是CAL發(fā)生的中心環(huán)節(jié)和關鍵機制[17]。本研究通過對合并CAL的KD患兒和不合并CAL的KD患兒比較發(fā)現(xiàn),合并CAL組患兒血清SF、CRP、Chemerin水平均高于不合并CAL組,25(OH)D3低于不合并CAL組,表明SF、CRP、Chemerin、25(OH)D3在CAL發(fā)生中可能發(fā)揮著重要作用。SF是鐵核心三價鐵離子(Fe3+)與去鐵蛋白形成的復合物,也是機體鐵的主要儲存形式,SF可以向血液中釋放 Fe3+,滿足人體的需要,也可以在骨髓合成血細胞中提供鐵[18]。而鐵是細胞生理活動所需的重要物質。有研究表明,當機體鐵含量過多時,可能影響心臟和血管內皮功能,引發(fā)心臟和血管損害[19]。而血管內皮細胞功能紊亂及損傷可能是CAL發(fā)生的中心關節(jié),因此推測,當SF水平過高時可能導致血液中鐵含量過高,引起血管內皮細胞功能紊亂及損傷,進而導致KD患兒發(fā)生CAL。CRP是臨床常用的炎癥標志物,當機體發(fā)生炎癥反應、感染和組織損傷時血清CRP水平升高[20]。有研究表明,CRP還可以直接參與炎癥反應,引起血管內皮損傷[21]。而合并CAL的KD患兒血清CRP水平較高可能與CRP引起血管內皮損傷有關。近年來有研究發(fā)現(xiàn),25(OH)D3除參與鈣磷代謝外,還具有抗炎作用[22]。有研究發(fā)現(xiàn),25(OH)D3缺乏可能引起感染性疾病[23]。羅業(yè)濤等[24]報道,25(OH)D3缺乏還會影響心血管細胞發(fā)育。本研究結果顯示,合并CAL的KD患兒會出現(xiàn)25(OH)D3缺乏,推測其原因可能與25(OH)D3缺乏影響了KD患兒心血管細胞發(fā)育,降低了機體抗感染和抗炎能力有關。Chemerin是脂肪型細胞因子,與脂肪代謝密切相關[25]。有研究發(fā)現(xiàn),Chemerin也是一種趨化因子,可趨化巨噬細胞和樹突細胞向炎癥反應部位聚集,促進局部炎癥的發(fā)展[26],而本研究中合并CAL的KD患兒血清Chemerin水平增高可能與Chemerin促進炎癥反應的功能有關。

IVIG治療耐藥是目前KD治療的主要問題。對IVIG治療耐藥的KD患兒可能面臨第2個療程的治療或是激素沖擊治療的選擇。本研究發(fā)現(xiàn),IVIG耐藥組患兒血清SF、CRP、Chemerin水平均高于IVIG敏感組,25(OH)D3低于IVIG敏感組。表明SF、CRP、Chemerin、25(OH)D3與KD患兒IVIG治療耐藥有關。SF除與鐵代謝有關外也與機體炎癥反應有關。有研究發(fā)現(xiàn),SF能調節(jié)免疫系統(tǒng)功能,促進免疫細胞增殖[27]。IVIG治療的基礎是通過丙種球蛋白使患兒達到暫時的免疫保護狀態(tài),但SF過高的患兒炎癥反應可能更為劇烈,KD更為嚴重,對IVIG可能耐受[28]。CRP可能參與了無反應型KD的病理過程。因此,IVIG敏感患者CRP水平較高[29]。25(OH)D3缺乏可能抑制免疫細胞功能,應用IVIG治療后并不能起到抑制感染、降低炎癥反應的作用[30]。Chemerin水平過高的患兒也可能由于巨噬細胞和樹突細胞趨化作用,導致免疫功能過度激活,降低了IVIG的療效[31]。

本研究結果還顯示,SF≥195.33 ng/mL、CRP≥60.32 mg/L、25(OH)D3≤31.02 ng/mL、Chemerin≥342.52 ng/mL、合并CAL、白細胞計數(shù)≤16.05×109/L、ESR≥75.46 mm/h、血清清蛋白≥34.19 g/L是KD患兒IVIG耐藥的危險因素。一方面相較于未合并CAL的患兒,合并CAL的KD患兒病情更為嚴重,本身可能存在多種IVIG治療耐藥的危險因素,降低了IVIG的療效;另一方面合并CAL可能是IVIG治療耐藥的結果,由于患兒IVIG的療效不佳,導致預后不佳而發(fā)生CAL。而對于白細胞計數(shù)≤16.05×109/L、ESR≥75.46 mm/h的患兒往往炎癥反應更為劇烈,增加了IVIG耐藥的風險。血清清蛋白≥34.19 g/L的患兒機體并未出現(xiàn)清蛋白缺乏,IVIG的療效不佳。本研究結果也提示,臨床醫(yī)生可在KD患兒治療前對IVIG治療耐藥的危險因素進行評估,并指導治療,選擇合適的治療方案,從而提高療效。

綜上所述,血清SF、CRP、25(OH)D3、Chemerin與KD患兒CAL及IVIG治療耐藥有關。SF≥195.33 ng/mL、CRP≥60.32 mg/L、25(OH)D3≤31.02 ng/mL、Chemerin≥342.52 ng/mL、合并CAL、白細胞計數(shù)≤16.05×109/L、ESR≥75.46 mm/h、血清清蛋白≥34.19 g/L是KD患兒IVIG耐藥的危險因素,家長及醫(yī)護人員應及時發(fā)現(xiàn),盡早干預。