骨代謝標志物在惡性腫瘤骨轉移中的研究進展

李 欣,王 琳 綜述,張德太 審校

華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院:1.檢驗科; 2.組織工程與再生醫學研究中心,湖北武漢 430022

全球每年有超過150萬癌癥患者出現骨轉移并發癥,尤其在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、膀胱癌等惡性腫瘤中較為常見,通?？赏ㄟ^X射線、CT、磁共振成像(MRI)、18F-氟代脫氧葡萄糖-正電子發射斷層掃描技術顯像或放射性核素骨掃描發現。即使診斷手段有所進步,但因骨轉移癥狀往往較為隱匿且檢測常發生在較晚有癥狀期,且診斷時需與良性疾病,如骨關節炎等鑒別,因此,迫切需要提高其早期診斷[1]。機體通過破骨細胞對舊骨的再吸收和成骨細胞對新骨的形成重塑整個骨結構維持骨量,骨重建受到多項因素的調節,以便在其生理穩定狀態下保持這種平衡。然而發生骨轉移時腫瘤細胞與骨細胞相互作用可能影響骨重建過程,引起骨代謝指標的變化[2-3]。現將幾項常見骨代謝標志物及其在幾種惡性腫瘤中的作用綜述如下。

1 骨代謝指標

1.1骨形成指標

1.1.1骨堿性磷酸酶(BALP) BALP是一種定位于成骨細胞細胞膜上的酶,可將單磷酸酯水解為無機磷并控制焦磷酸鹽釋放,能起到鈣結合蛋白或鈣泵的作用,并可為骨形成提供堿性環境,促進骨質礦化,所以被看作成骨細胞成熟和具有活性的標志。惡性腫瘤骨轉移患者的血清BALP含量顯著升高,且可能與總生存率相關[4]。

1.1.2Ⅰ型前膠原氨基端前肽(PINP)、Ⅰ型前膠原羧基端前肽(PICP) Ⅰ型膠原是骨纖維主要成分,Ⅰ型前膠原是其前體,經蛋白酶水解后得到的產物即為PINP、PICP和Ⅰ型膠原,Ⅰ型膠原參與骨質的形成和促成骨質的礦化,PINP和PICP則代謝入血液。因此,二者可以視為骨形成的特異性標志物[5]。有研究表明,在乳腺癌中高水平PINP對骨轉移具有預測性,而對除骨轉移外其他遠處轉移無預測性,提示PINP對惡性腫瘤骨轉移的預測具有特異性[6]。

1.1.3骨鈣素 骨鈣素又稱為骨γ-羥基谷氨酸蛋白(BGP),是骨質中除膠原蛋白外含量最豐富的成分,是成骨細胞分泌的一種特異性非膠原蛋白。在體內一部分沉積于骨組織中特異性結合骨鹽并礦化,參與骨形成;另一部分則進入血液循環,作用尚不明確,但可以反映成骨細胞活性及骨代謝總體水平。

1.2骨吸收指標

1.2.1Ⅰ型膠原C-端肽(CTX)、Ⅰ型膠原N-端肽(NTX) CTX、NTX為Ⅰ型膠原蛋白兩端,通過吡啶啉(Pry)或脫氧Pry(D-Pry)相連,在膠原纖維間羥脯氨酸(HOP)通過氫鍵維持膠原分子間的穩定。當Ⅰ型膠原被組織蛋白酶K分解后釋放CTX、NTX、Pry、D-Pry、HOP 5種標志物。但因為HOP特異性較差,Pry及D-Pry并不穩定,常用的檢測標志為CTX、NTX和Ⅰ型膠原羧基端肽(I-CTP),其反映了骨吸收中的膠原降解。同樣高水平CTX、NTX也被認為與惡性腫瘤骨轉移存在一定相關性[7]。

1.2.2抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP) TRACP是由破骨細胞產生的非膠原蛋白,是由破骨細胞、活化巨噬細胞和樹突狀細胞相互產生的一種酸性磷酸酶,反映了破骨細胞的富集和活力,其血清水平反映了溶骨性骨轉移的程度和骨環境中的腫瘤負荷。有研究表明,在乳腺癌骨轉移患者中其水平上升,但在肺癌骨轉移患者中未見明顯相關性[8]。

2 骨代謝標志物與惡性腫瘤骨轉移

惡性腫瘤骨轉移是惡性腫瘤影響預后的并發癥之一,但是骨轉移是一個多階段過程,在出現癥狀前可能就已發生,原發腫瘤侵入周圍組織并進入血液/淋巴脈管系統,進入循環的腫瘤細胞可在骨中定居,可增殖或進入休眠狀態以便隨期形成肉眼可見的轉移腫瘤[9]。腫瘤細胞可以改變骨吸收(破骨細胞)和骨形成(成骨細胞)細胞的功能,促進骨骼破壞,這個過程中骨代謝標志物是否會有改變且其改變能否作為骨轉移早期診斷或預后診斷手段,以下舉例骨代謝標志物在幾種常見發生骨轉移惡性腫瘤中的研究進展。

2.1前列腺癌伴骨轉移 與良性前列腺增生患者比較,前列腺癌患者血清PICP、NTX水平有所升高,但差異無統計學意義(P>0.05),且與預后無明顯相關性,差異無統計學意義(P>0.05),但是發生骨轉移的患者PICP、CTX、NTX、D-Pry水平均顯著升高,證明以上標志物可能適用于前列腺癌骨轉移的評估[10]。有研究收集了64例前列腺癌患者血清進行回顧性研究,根據患者臨床結果分為無轉移組、僅有淋巴結轉移組(N1M0)和骨轉移組(M1),分別測量了3組患者PINP,結果顯示,N1M0、M1組患者PINP水平均顯著升高,且M1組升高更明顯,甚至比骨掃描發現陽性骨轉移病灶提前8個月就出現PINP水平升高[11]。有研究表明,CTX、NTX、TRACP、前列腺特異性抗原(PSA)均可作為檢測骨轉移的獨立生物標志物,且NTX對前列腺骨轉移的診斷價值可能優于PSA[12]。有研究發現,血清骨代謝標志物對前列腺癌骨轉移患者具有獨立預測預后的價值,且小部分骨轉換標志物高的患者(6%)似乎可于阿曲生坦治療中優先受益[13]。有研究也發現,血清BALP比PSA能更好預測雄激素依賴型和去勢抵抗性前列腺癌患者的總生存期(OS),經過雙膦酸鹽治療后,兩組患者中PSA、BAIF、尿NTX減少,提示OS改善,為預測前列腺癌患者療效提供了新的指標[14]。JABLONKA等[15]監測了55例前列腺癌患者長達2年血清NTX水平變化及其與疾病分期、生化復發的相關性,結果顯示,PSA、血清NTX水平與生化復發時間明顯相關(P<0.05)。表明早期骨代謝改變即使在沒有明顯骨轉移的情況下可能也具有預示潛在不良預后的意義。

2.2乳腺癌伴骨轉移 關于骨代謝標志物對乳腺癌骨轉移的預后價值的研究發現,骨形成標志物——PINP、BALP,骨吸收標志物——CTX是骨轉移的預后標志。有研究對872例早期乳腺癌患者的血清骨代謝標志物進行測量的大型隨機試驗發現,骨代謝標志物上升的患者發生骨轉移乳腺癌復發的可能性增高,PINP、CTX、I-CTP對首次骨轉移具有預測意義,其中I-CTP的預測功能不受破骨細胞功能抑制劑——二膦酸鹽的影響,而高水平PINP對遠期骨轉移具有預測作用,差異有統計學意義(P<0.05),但并不能預測其他遠處轉移,說明PINP具有預測骨轉移的特異性[6]。乳腺癌患者血清NTX、尿CTX水平均會上升,尿CTX有望成為區分乳腺癌患者是否存在骨轉移的關鍵指標,且協同骨密度一起評估診斷骨轉移效率更高[16]。骨吸收標志物——抗酒石酸鹽酸性磷酸酶(TRAP)、CTX、NTX有望成為監測乳腺癌骨轉移治療反應性的新指標。也有學者認為,骨代謝標志物——TRACP可作為乳腺癌患者骨轉移的危險因素,其表達水平與腫瘤數、淋巴結轉移、腫瘤局部浸潤和TNM分期相關[17]。但目前如何監測及哪一項骨代謝指標更值得關注尚有待于進一步探討。

2.3肺癌伴骨轉移 有學者對130例肺癌骨轉移患者及135例肺癌無骨轉移患者進行研究,探討了血清BALP、TRACP、I-CTP作為篩查肺癌骨轉移的骨代謝指標的臨床意義,結果顯示,這些骨代謝指標水平明顯升高,有望成為早期診斷骨轉移的指標[18]。BALP、I-CTP與肺癌骨轉移患者骨痛癥狀也存在相關性,當I-CTP水平升高患者骨痛癥狀加重,且BALP水平可能與骨轉移灶數量相關,多骨轉移灶患者BALP水平比少骨轉移灶患者明顯升高[19]。有研究也再次證實了肺癌骨轉移患者血清BALP、I-CTP、NTX水平明顯升高,且BALP、NTX水平與肺癌骨轉移患者的預后有關[20],與HUANG等[8]研究結果相符,但這些指標的檢測值可能存在種族差異。我國學者進行的大型研究也揭示了肺癌及其他實體瘤骨轉移患者血清或尿NTX、CTX具有診斷意義,且NTX對預測預后有一定價值[21]。LIU等[22]指出,對于診斷肺癌骨轉移,血清NTX的靈敏度可能高于尿NTX。

2.4其他實體瘤伴骨轉移 其他實體瘤中骨轉移患者普遍存在骨代謝指標——BALP、NTX水平升高,中國人群NTX與實體腫瘤骨轉移存在顯著相關性[23]。肝細胞癌的肝外轉移常見于肺及骨,骨轉移也意味著疾病處于更具侵襲性的階段和預后更差[24]。有研究證實了血清低水平NTX與Child-Pugh分級及骨轉移預后相關[25]。同樣在泌尿系統腫瘤中BGP、NTX水平升高可能作為腎癌患者骨轉移及低生存率的標志[26]。

3 小 結

早期發現、診斷骨轉移對惡性腫瘤的診治必不可少,當惡性腫瘤骨轉移癥狀出現時大多數患者已有嚴重骨痛癥狀,且有骨折的風險,這對后期治療及患者的生活質量均有巨大影響。但無論是目前診斷方法的靈敏度低(如X線、CT等)還是價格昂貴(如MRI、PET等)均使骨轉移的診斷十分困難。能否運用無創、方便、高性價比的診斷手段早期診斷骨轉移成為一大挑戰,本文就骨代謝指標在惡性腫瘤骨轉移中的研究進展進行綜述發現,部分骨代謝指標有可能成為早期輔助診斷惡性腫瘤骨轉移的指標,有潛力成為骨轉移癥狀、預后、療效等評估指標。