地舒單抗及其聯(lián)合雙膦酸鹽治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥的療效觀察

張文龍

(朔州市朔城區(qū)人民醫(yī)院,山西 朔州 036002)

隨著人口老齡化的發(fā)展,骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率逐年增高,尤其絕經(jīng)后婦女是高發(fā)人群之一。骨質(zhì)疏松癥作為一種慢性骨骼代謝病,其特征是骨量丟失、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致骨強(qiáng)度降低,而骨強(qiáng)度下降可增加椎體和非椎體脆性骨折的發(fā)病率,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。現(xiàn)階段針對骨質(zhì)疏松患者提出的所有藥物治療方法均旨在通過增加骨密度(BMD)和調(diào)節(jié)骨骼生化標(biāo)志物、改善骨質(zhì)量來降低骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險[2]。核因子κB受體活化因子配體(RANKL)可通過激活破骨細(xì)胞分化和增加破骨細(xì)胞活性從而增強(qiáng)骨吸收。地舒單抗是一種針對RANKL的高特異性單克隆抗體,通過與體內(nèi)的RANKL結(jié)合,阻止RANKL與破骨細(xì)胞表面的受體核因子κB受體活化因子(RANK)結(jié)合,從而減少破骨細(xì)胞的募集和分化,導(dǎo)致骨吸收減少[3]。文獻(xiàn)報道[4],地舒單抗每6 個月皮下注射一次,可以顯著降低絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者新發(fā)椎體、非椎體骨折的發(fā)病率[4]。然而,很少有地舒單抗及地舒單抗聯(lián)合雙膦酸鹽治療對提高患者骨密度以及調(diào)節(jié)骨骼生化標(biāo)志物方面的依從性和有效性的對比研究[5]。本研究觀察對比地舒單抗單藥治療及地舒單抗聯(lián)合雙膦酸鹽序貫治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥的療效,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年6月—2022年12月我院收治的絕經(jīng)期女性并發(fā)骨質(zhì)疏松癥患者280 例,最終納入研究并完成隨訪患者共219 例,根據(jù)既往是否接受過雙膦酸鹽治療分為對照組(實施地舒單抗治療)和觀察組(實施地舒單抗聯(lián)合雙膦酸鹽治療)。觀察組100 例,年齡(65.2±5.3) 歲;對照組119 例,年齡(66.8±4.9) 歲。從首診開始,每6 個月對患者進(jìn)行一次評估。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過,患者均簽署知情同意書。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

診斷為女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥:已明確診斷骨質(zhì)疏松性髖部或椎體骨折的患者;年齡≥50 歲且股骨頸(FN)骨密度T值≤-4的受試者;年齡≥50 歲且FN的骨密度T值≤-3 的受試者,且至少有一個危險因素(椎體或髖關(guān)節(jié)脆性骨折家族史、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和其他結(jié)締組織疾病、既往腕部脆性骨折、早期絕經(jīng)、慢性皮質(zhì)類固醇治療);對照組入組前未采用雙膦酸鹽治療;觀察組既往應(yīng)用雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松超過1 個月,且療效欠佳(髖部或腰椎骨密度T值≥-4分～≤-2 分)。

1.3 治療方法

對照組采用地舒單抗單藥治療。地舒單抗[商品名:普羅力;Amgen Manufacturing Limited公司生產(chǎn);批號:S20200019;規(guī)格:每支預(yù)充式注射器60 mg(10mL)]60 mg,每6 個月1 次,皮下注射。觀察組采用地舒單抗聯(lián)合阿倫膦酸鈉(屬于雙膦酸鹽類藥物)治療:地舒單抗60 mg,每6 個月1 次,皮下注射;阿倫膦酸鈉(商品名:福善美;杭州默沙東制藥有限公司;批號:J20130085;規(guī)格:每片70 mg)70 mg,每周 1次,口服。兩組患者均可繼續(xù)其他伴隨治療[包括鈣片和維生素D(VD)的補(bǔ)充]。

1.4 觀察指標(biāo)

在首次用藥之前收集以下數(shù)據(jù)和信息:年齡、絕經(jīng)年齡、體質(zhì)量、身高、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史、骨質(zhì)疏松癥家族史、脆性骨折家族史、有椎體和股骨以及任何其他骨骼部位骨折的脆性骨折史、既往激素替代治療(HRT)或慢性皮質(zhì)類固醇治療、之前或目前補(bǔ)充鈣或VD。采用雙能X線骨密度測定法(DXA)評估腰椎(LS)、股骨近端(F)和FN的T值(骨密度T值≤-2.5診斷為骨質(zhì)疏松癥[6])。比較對照組治療前(t0)與治療12個月后(t1)的生化指標(biāo)[血清甲狀旁腺激素(PTH)、鈣(Ca)、堿性磷酸酶(ALP)、VD]及兩組治療24個月(t2)的骨密度T值。從首診開始,每6個月對患者進(jìn)行一次評估。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 退出研究的受試者

在280 例入組受試者中,有35 例(12.5%)患者正在接受其他疾病的藥物治療,但并不影響骨代謝。35 例中,30 例在治療的前12 個月內(nèi)退出,5 例在12 個月后退出。其中,死亡4 例(11.4%),拒絕治療15 例(42.9%),非特異性干擾8 例(22.9%),害怕不良反應(yīng)3 例(8.6%),害怕注射藥物5 例(14.3%)。

2.2 研究人群特征

除研究結(jié)束前退出的35 例外,剩余的245 例患者中,95 例至少有一次椎體脆性骨折,24 例之前有過股骨骨折。126 例患者接受過抗骨質(zhì)疏松治療,其中58 例(46.03%)接受過雙磷酸鹽治療,26 例(20.63%)接受過特立帕肽治療,42 例(33.33%)接受過上述兩種或多種治療。

在地舒單抗治療前接受過特立帕肽治療的26 例未被納入統(tǒng)計分析,最終入組219 例。其中有吸煙史18 例(8.22%),骨質(zhì)疏松癥家族史86 例(39.27%),脆性骨折家族史23 例(10.50%),椎體脆性骨折102 例(46.58%),股骨頸脆性骨折12 例(5.48%),其他部位的脆性骨折14 例(6.39%),既往激素替代治療史36 例(16.44%),糖皮質(zhì)激素使用史34 例(15.53%),既往補(bǔ)充過鈣或維生素D史112 例(51.14%)。

2.3 對照組治療前與治療12個月后生化指標(biāo)比較

治療12個月后對照組的PTH和VD高于治療前,ALP低于治療前,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);血清鈣水平與治療前比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 對照組治療前與治療12個月后生化指標(biāo)比較(n=119)

2.4 地舒單抗單藥與地舒單抗聯(lián)合雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松療效對比

治療24個月后,兩組骨密度T值均有所增加,且觀察組高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表2、圖1)。

(a)股骨頸骨密度T值 (b)腰椎骨密度T值 (c)股骨近端骨密度T值

表2 兩組治療24個月后骨密度T值比較

3 討 論

合理且有效地治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥是十分必要的,本研究評估了地舒單抗以及地舒單抗聯(lián)合雙膦酸鹽在治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥中的效果。結(jié)果顯示,經(jīng)過24 個月的抗骨質(zhì)疏松治療,各部位骨骼的骨密度(腰椎、股骨近端和股骨頸)均有顯著改善。正如預(yù)期的那樣,這些關(guān)于骨質(zhì)疏松癥門診患者的BMD改善的數(shù)據(jù)證實了隨機(jī)臨床試驗已經(jīng)顯示的結(jié)果[7-8]。Sánchez等[5]研究所示,既往接受過雙膦酸鹽治療的患者股骨頸BMD增加明顯,這與我們的研究結(jié)果相似。提示既往雙膦酸鹽治療并不會導(dǎo)致地舒單抗療效下降,而且地舒單抗聯(lián)合雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥具有更好的臨床療效[9-10]。這些數(shù)據(jù)可以用不同的抗骨吸收藥物的作用機(jī)制來解釋:雖然地舒單抗對骨代謝的影響可能會在停藥時停止,但停藥后雙膦酸鹽仍可能保持抗骨吸收的作用[11]。

骨生化指標(biāo)測量顯示,地舒單抗治療后血清PTH和VD水平顯著升高,這與Makras等[12]的研究結(jié)果相似。血清PTH的增加與較低的VD和鈣水平無關(guān),但正如Nakamura等[13]所假設(shè)的那樣,這種增加可能是由于骨合成代謝活性的增加而破骨細(xì)胞(OCs)活性的下降引起的。ALP治療后含量之所以下降,是因為抗骨吸收治療通常會降低骨形成標(biāo)志物[14]。VD水平的增加可能是由于外源性補(bǔ)充從而導(dǎo)致含量增加。事實上,只有一小部分患者在開始地舒單抗治療前服用過VD補(bǔ)充劑,但大多數(shù)患者并沒有定期服用。需要說明的是,并非所有受試者都能負(fù)擔(dān)得起生化檢查的費用,所以針對部分患者,我們僅收集了前12 個月的數(shù)據(jù)。結(jié)果表明,地舒單抗治療可以影響治療的前12 個月的PTH,ALP,VD和Ca水平,但在治療12 個月之后的生化指標(biāo)會繼續(xù)變化亦或是保持穩(wěn)定,我們需要更長期的隨訪。

該研究存在一定的局限性。由于該研究是在門診患者中進(jìn)行的,無法進(jìn)行集中的血清學(xué)檢驗評估;該研究患者數(shù)量較少,僅在單一醫(yī)療中心進(jìn)行,數(shù)據(jù)具有片面性。