類風濕性關節炎患者血脂和炎性指標的關系

焦 薇,虞春曉,陳惠媛,譚媛芳,范秋穎,楊偉明,陳娟娟

(1.南昌大學a.第二附屬醫院檢驗科;b.公共衛生學院;2.江西省檢驗醫學重點實驗室,南昌 330006)

類風濕性關節炎(RA)是一種慢性進行性的自身免疫性疾病,以炎癥、滑膜增生以及細胞和體液免疫反應異常為主要特點。在全球范圍內,RA的患病率為0.5%～1%[1],其發病率受環境和遺傳因素等多種因素影響,并且在不同的地區以及人群中呈現差異[2];在我國,心血管疾病作為RA患者較為常見的并發癥,是RA除合并感染外的第二大死亡原因,約占因RA死亡患者的10%～30%,可導致RA患者過早死亡和猝死[3]。RA患者的心血管疾病的發病風險約為正常人群的150%[4]。有研究[5]表明,RA患者心血管疾病的發病風險較高可能是由于疾病活動度和其帶來的積累負擔造成。

炎癥現在被認為是動脈粥樣硬化產生的關鍵機制。白介素1(IL-1)作為一種在炎癥反應中起關鍵作用的細胞因子,參與免疫細胞的招募和激活。有研究[6]發現,IL-1阻滯劑可以顯著降低心血管疾病的發病風險。另外,在普通人群中,血脂異常與心血管疾病風險的增加有關,特別是高水平的總膽固醇(TC)、低水平的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及TC/HDL-C比值。然而,盡管活動期RA患者心血管疾病風險升高[7],但其血清TC、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和HDL-C水平卻可能低于健康人群[8]。相反,生物制劑的使用在降低RA患者全身炎癥水平的同時,還可以增加高風險斑塊穩定性和抑制動脈斑塊形成,從而降低心血管疾病發病風險,但血脂水平的升高卻與炎癥的下降相一致[9]。因此,血脂作為傳統心血管疾病危險因素,并不能完全解釋RA患者心血管病死率的增加。RA的炎癥反應似乎是導致心血管風險增加的主要因素[10]。本研究旨在通過排除引起血脂變化和炎癥的其他影響因素,明確RA患者炎癥與血脂的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2019年7月在南昌大學第二附屬醫院診治的RA患者132例(RA組),其中男24例、女108例,年齡18～81歲、平均(52.14±13.67)歲;同時選取同期健康體檢者127例為對照組,其中男28例、女99例,年齡17～81歲、平均(53.26±12.18)歲。RA組納入標準：1)符合2010年美國風濕病協會/歐洲抗風濕病聯盟(ACR/EULAR)RA分類診斷標準;2)臨床診斷明確;3)實驗室指標資料完整。RA組和對照組排除標準：1)合并腫瘤、其他自身免疫病;2)重要臟器功能異常(腎衰竭、肝功能不全等);3)合并內分泌疾病;4)糖尿病;5)近3個月內服用糖皮質激素治療或其他影響觀察指標的藥物;6)近期感染、手術;7)極端血脂值的樣本。本研究通過本院醫學倫理委員會的審核批準,受試者均簽署了知情同意書。

1.2 血脂與炎癥指標檢測

采集RA患者及健康受試者清晨空腹靜脈血5 mL,室溫靜置30 min,以1026 g離心15 min,取上清液。使用全自動生化分析儀(美國Beckman Coulter公司,型號：AU5800)檢測血脂水平[包括TC、甘油三酯(TG)、HDL-C、非高密度脂蛋白膽固醇(NHDL-C)、LDL-C];采用速率散射比濁法檢測RA患者炎癥指標C反應蛋白(CRP)水平。以上操作均嚴格按照南昌大學第二附屬醫院實驗室標準操作程序及說明書執行。

1.3 RA患者疾病活動度評分

采用DAS28-CRP對疾病活動度進行評分,檢查RA患者的雙膝、雙肩、雙肘、雙腕、雙手掌指關節、雙手近指關節,并統計在這28個關節中的壓痛及腫脹關節的個數,同時收集患者的CRP數據。DAS28-CRP計算公式：DAS28-CRP=[0.56×SQRT(TJC28)+0.28×SQRT(SJC28)+0.36×ln(CRP+1)]×1.10+1.15(SQRT：根號;TJC：壓痛關節數;SJC：腫脹關節數)。DAS28-CRP評分越高,提示疾病活動度越高,DAS28-CRP評分<2.6分提示病情緩解,2.6～3.2分提示輕微疾病活動,>3.2～5.1分提示中度疾病活動,>5.1分提示重度疾病活動。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 RA組和對照組各觀察指標比較

2組受試者的性別、年齡、血清TG與LDL-C水平、TC/HDL-C比值、LDL-C/HDL-C比值比較差異均無統計學意義(P>0.05);RA組血清TC、HDL-C、NHDL-C水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 RA組和對照組各觀察指標比較

2.2 RA患者CRP正常組與CRP異常組各觀察指標比較

按血清CRP水平將132例RA患者分為CRP異常組84例與CRP正常組48例。2組患者的性別,年齡,血清TG、LDL-C、NHDL-C水平,TC/HDL-C比值比較差異均無統計學意義(P>0.05);CRP正常組血清TC、HDL-C水平明顯高于CRP異常組,而LDL-C/HDL-C比值明顯低于CRP異常組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 RA患者CRP正常組與CRP異常組各觀察指標比較

2.3 CRP值、DAS28-CRP評分與血脂指標的相關性分析

Spearman相關性分析顯示,血清TC、HDL-C、NHDL-C水平與CRP值呈顯著負相關(P<0.05),血清TC、TG、HDL-C、NHDL-C水平與DAS28-CRP評分呈顯著負相關(P<0.05),見表3。

表3 CRP值、DAS28-CRP評分與血脂指標的相關性分析

3 討論

歐洲抗風濕病聯盟建議對RA患者應該評估其心血管疾病的發病風險,但因其炎癥對血脂的影響,使得在RA患者中較低的血脂水平與較高的心血管疾病風險不相符,這種現象被稱為“脂質悖論”。在本研究中,CRP值、DAS28-CRP評分與血脂指標的相關性分析結果提示炎癥作為RA血脂悖論的原因,即在RA患者中高水平的全身炎癥會降低血脂水平。這一發現與RA治療對血脂水平影響的研究和RA脂質動力學研究結果是一致的[9-12]。有研究[13]證實在RA發生發展和全身炎癥中IL-6和腫瘤壞死因子α(TNF-α)起重要作用,而其他細胞因子可能不那么重要,如IL-1和各種淋巴因子。在RA患者中,針對IL-6或TNF-α的治療,可以提高循環脂質水平,特別是在治療的早期階段[9]。治療后由于肝分泌受阻,CRP明顯下降[11]。托法替尼作為JAK-STAT抑制劑,能夠抑制參與炎癥瀑布的多種細胞因子受體的細胞內信號傳導。托法替尼作為RA新型的治療藥物,已被證實能夠降低IL-6水平。在CHARLES SCHOEMAN等[10]的研究中,對托法替尼治療前和治療6周后的RA患者注射13C標記的膽固醇和亮氨酸進行同位素示蹤,分析膽固醇和脂蛋白的代謝,結果顯示,在基線水平時,RA患者的膽固醇分解代謝率高于健康對照組,而膽固醇酯合成率、膽固醇酯轉運蛋白、HDL相關載脂蛋白A-I(Apo A-I)分解代謝率和LDL-相關載脂蛋白B(Apo B)分解代謝率均無差異,而托法替尼治療可以降低膽固醇分解代謝率,使血脂水平升高。同樣,ROBERTSON等[12]進行的脂質動力學研究結果也與上述結果相似,IL-6阻斷劑仍然能夠降低LDL-C分解速率,從而提高LDL-C水平,而且LDL-C分解速率與CRP呈正相關。綜上所述,在RA血脂水平的動態學研究中,導致類風濕性關節炎患者血脂異常的機制為炎癥水平升高致使脂質分解代謝率升高,從而使血脂降低,但是藥物治療可以逆轉炎癥對血脂的不利影響。結合本研究RA患者血清TC、HDL-C、NHDL-C水平與CRP值呈顯著負相關的結果,考慮炎癥導致類風濕性關節炎患者血脂水平下降的可能性大。

LDL-C作為傳統的心血管疾病的風險因子,在心血管疾病發病風險顯著高于正常人群的RA中受到廣泛關注。本研究也試圖對LDL-C的研究結果進行進一步解釋。在本研究中,對RA患者的LDL-C水平與健康對照組的LDL-C水平進行Mann-WhitneyU檢驗,結果為P=0.077,與0.05接近,如果擴大樣本量,RA患者的LDL-C水平可能會低于正常水平,因為在RA患者中LDL-C水平具有高度異質性。同時,在本研究中,CRP值、DAS28-CRP評分與LDL-C的Spearman相關性分析結果均表示不相關,這種不相關的關系可能源于RA患者的LDL-C水平具有高度異質性。LDL-C的異質性體現在基因對LDL-C的影響上,PARK等[14-15]的研究揭示LDL-C基因在RA中既會導致血脂水平的升高,又與RA的疾病發生發展相關,如提高RA的炎癥水平。PARK等[14-15]按血脂水平對RA患者進行分組,在高水平的LDL-C和TG組中,RA患者的CRP和紅細胞沉降率(ESR)水平較其他組高,且2年后的影像學進展的風險比其他組高5.6倍;而且依據調節LDL-C的單核苷酸多態性(SNP)建立的多基因風險評分結果顯示,攜帶更多不利LDL-C等位基因會導致LDL-C水平升高,會影響RA的易感性和疾病的發生發展,是RA影像學進展的獨立危險因素。而且,LIAO等[16]依據44種非人類白細胞抗原(HLA)RA等位基因建立了RA基因風險評分,以及依據11種LDL等位基因建立LDL基因風險評分,并且發現RA基因風險評分每升高1個單位與LDL降低0.01 mmol·L-1相關,LDL-C基因在類風濕性關節炎中仍然能夠升高LDL-C。在RA中,LDL基因和非HLA RA等位基因兩者對LDL-C水平相反的影響可能是造成LDL-C水平具有高度異質性的原因。

異常血脂,特別是高水平的TC、LDL-C、TC/HDL-C比值和低水平的HDL-C普通人群心血管風險的增加相一致。其中TC/HDL-C比值是預測未來心血管疾病風險的關鍵指標。類風濕性關節炎患者,特別是在疾病活躍度高的患者中,TC、LDL-C和HDL-C水平較低,這導致了心血管疾病風險的悖論[17]。炎癥本身是一種重要的心血管風險因素[7],似乎會改變脂質分布,而HDL-C相較于TC似乎更容易受到炎癥的影響。因此,TC/HDL-C比值被認為是比TC更有效地心血管風險評估指標,因為較低的HDL-C可以部分糾正TC計算的逆心血管疾病(CVD)風險,被認為是類風濕性關節炎脂質相關風險最穩定的標志物。然而,這種校正是有限的,TC/HDL-C似乎也不能評估心血管疾病的風險[18],其穩定的特性可能低估了類風濕性關節炎的心血管風險。以前的研究結果[17-18]在TC/HDL-C比值與RA心血管風險之間的關系中出現了相互矛盾的結果,這可能是由于不同炎癥負荷下患者的血脂具有差異性所產生。在本研究中,RA患者的TC/HDL-C比值與對照組相比差異無統計學意義,而且似乎不受炎癥的影響。

此外,炎癥對血脂的影響可能會改變臨床對心血管疾病的危險性的評估,炎癥指標如CRP和DAS28-CRP與血脂的關系表明,根據血脂計算的心血管疾病的評估具有不可靠性。在本研究中,血脂濃度與CRP、DAS28-CRP呈負相關。此外,ORR等[19]的研究表示CRP比ESR和DAS28-CRP能更可靠地評價滑膜炎癥。因此,炎癥指標,尤其是CRP,可以揭示炎癥對脂質水平的影響,提醒在臨床中應注意RA全身炎癥所帶來的低血脂水平。本研究的局限性在于首先為了控制其他可能影響血脂的因素,樣本量相對較小,在這項回顧性研究中可能會出現選擇性偏差,并影響研究結果。其次,本次研究受橫斷面研究限制,不能直接揭露炎癥對血脂水平的影響所帶來的對心血管疾病風險評估的準確性以及炎癥本身對心血管疾病的影響。在以后的研究中,增大研究的樣本量可以在一定程度上降低選擇性偏差,從而使結果更準確。并且除納入常見的血脂指標外,其他指標如Apo A-I、Apo B、血清淀粉樣蛋白A和分泌型磷脂酶A2IIA等指標也可納入研究分析,為RA心血管疾病預防和管理提供參考。

綜上所述,類風濕性關節炎患者的血脂水平與炎癥密切相關。疾病活動性高以及全身炎癥水平高的類風濕性關節炎患者的血脂水平較低,CRP作為臨床常用的評價RA患者全身炎癥水平的炎性指標,能一定程度上反映全身炎癥水平對血脂的影響。