泌尿系結石溶石與預防因素研究進展

吳王劍,王 超,周逢海,2

(1.蘭州大學第一臨床醫學院;2.甘肅省人民醫院泌尿外科,蘭州 730000)

泌尿系結石是泌尿外科的常見病和多發病,在過去三十年來結石的發病率在不斷升高[1],我國腎結石的發病率大約為5.8%[2],而且結石的復發率高達50%[3]。結石反復復發易導致腎功能減退,甚至腎衰竭。微創外科治療具有微創、并發癥少、手術周期短和結石清除率高等優勢,是目前治療泌尿系結石的主要方式。主要包括：體外沖擊波碎石(ESWL)、經皮腎鏡取石術(PNCL)等。在腎結石治療中,PCNL的結石清除率最高,相比之下,ESWL的結石清除率最低[4]。但對經歷過PCNL的結石患者進行長期隨訪發現仍然有較高的結石復發率[5]。因此,為了降低結石的復發率,減少患者手術次數,提高患者的生活質量,需實施個體化的預防措施。本文就近年泌尿系統結石溶石與預防因素研究進展進行綜述,旨在為預防泌尿系結石復發提供參考。

1 增加液體的攝入量

有研究[6]表明每日多飲200 mL的液體,腎結石發生風險降低13%。目前推薦液體的攝入量為每日2.5～3.0 L,使每天尿量保持在2.0～2.5 L。但結石患者的依從性較差,無法確保液體攝入量是否已達到攝入的標準,其最主要的原因是忘記飲水[7],這大大降低了增加液體攝入預防結石復發的效果。隨著智能手機的普及,與傳統的辦公室咨詢相比,電話通信咨詢能更好地提高患者依從性[8]。但如何確保每日攝入量達到2.5～3.0 L,仍然是個有待解決的問題。國外研究[9]表明通過智能水瓶與手機相連能夠比較準確(誤差控制在3%以內)地記錄24 h的液體攝入量,且患者尿量的增加與記住飲水密切相關[7]。綜上,增加液體攝入量是預防結石復發的有效措施,但需要加強患者液體攝入量的管理。

2 調節尿液pH

泌尿系結石按成分可以分為草酸鈣結石、感染性結石、尿酸結石以及胱氨酸結石。尿液pH偏高會導致感染性結石,而尿液pH偏低會導致草酸鈣結石、尿酸結石與胱氨酸結石。目前堿化尿液最常用的藥物為檸檬酸鹽。但一項基于隨機對照試驗的薈萃分析表明檸檬酸鹽雖然能很好地預防結石,但實驗證據質量低,有待進一步評估[10]。最近一項研究[11]發現六偏磷酸鹽(HMP)在溶解草酸鈣結石方面的效果是檸檬酸鹽的12倍,而且具有隨著時間推移可溶解更多草酸鈣結晶的優勢。可見,HMP是一種有潛力的候選治療藥物,但目前尚無動物實驗與臨床試驗的驗證。對于感染性結石,目前常用酸化尿液的藥物是氯化銨,但因其有明顯胃腸道反應,降低了藥物的耐受性。而與氯化銨相比,生理劑量的L-蛋氨酸不僅有效地降低了尿pH,而且不會引起胃腸道反應[12]。總之,尿液pH是影響結石形成的重要因素,通過調節尿液pH,來調節各種結石成分在尿液中的溶解度,可預防結石形成。

3 調整生活方式

隨著生活方式的改變,久坐的生活習慣和高熱量飲食使得越來越多的人處于肥胖狀態。有研究[13-15]發現,體重指數(BMI)≥25 kg·m-2是腎結石的獨立危險因素,并且結石成分以尿酸結石與草酸鈣結石為主,超重使腎結石發生的風險增加了1.4倍,肥胖和嚴重肥胖使腎結石發生的風險增加了2～3倍,而BMI在20～22 kg·m-2風險最低。可見,減肥并保持BMI控制在20～22 kg·m-2是預防結石復發的有效措施。以往的研究[16-17]表明腎結石的形成與飲食習慣密切相關。草酸鈣結石的飲食調節：1)鈣攝入量需在正常范圍內。在過去一般認為結石患者被建議減少鈣攝入量,但對因鈣流失導致的結石是不利的,而且最近一項研究[16]發現正常鈣飲食對減少結石復發有明顯作用。2)限鈉鹽飲食。高鈉鹽飲食促進了鈣離子的排泄,進而導致結石的形成。3)限制草酸含量豐富的食物,如菠菜、黃豆等。4)增加不飽和脂肪酸如魚油的攝入[17],限制動物蛋白。動物蛋白可通過降低尿液pH來促進結石形成。5)控制維生素C與維生素D的攝入。維生素C被認為是腎結石形成的危險因素,每日總攝入量700～800 mg會顯著增加結石的風險,有趣的是,維生素C的總攝入量和補充攝入量與男性患腎結石的風險顯著相關,但與女性無關[18]。目前對這方面的病因還不清楚,有待進一步研究去探究。維生素D可促進小腸對鈣和磷的吸收,但一項大型的隨機對照試驗[19]表明維生素D的攝入量與結石的發生無關。雖然與結石形成無關,但維生素D是脂溶性維生素,攝入過多會導致中毒反應。尿酸結石患者需要減少嘌呤含量豐富的食物如紅肉、啤酒、家禽、魚等食物。近年來發現尿酸結石與代謝綜合征密切相關[13-14,20],特別是糖代謝與脂代謝,而且現在觀念已經將結石作為全身代謝性疾病的一部分,其飲食可借鑒代謝性疾病的飲食方式。感染性結石在預防中建議低磷飲食。胱氨酸結石推薦建議限鈉低蛋白低半胱氨酸飲食。

4 溶石藥物

在預防結石形成的過程中,若增加液體的攝入,調節尿液pH以及生活方式的調整均無效的情況下,需要采取藥物來預防結石的形成。用藥前需要對患者進行24 h尿液代謝監測評估患者結石的主要成分,進而指導藥物的選用[21]。

4.1 草酸鈣結石

草酸鈣結石是泌尿系結石最常見的類型,而用于草酸鈣結石預防的藥物并不多。目前臨床上推薦使用噻嗪類利尿藥和檸檬酸鉀預防結石。最近一項薈萃分析[22]表明雖然長期使用噻嗪類利尿藥能夠降低腎結石的復發率,但考慮到長期用藥的不良反應、患者依從性差和經濟負擔,并不推薦將其用于預防腎結石復發。因此,迫切需要尋求新的預防藥物。現在越來越多的研究表明草酸鈣結石的形成與代謝性疾病和腸道菌群密切相關[23-24]。高脂血癥是草酸鈣結石已知的獨立危險因素。一項回顧性研究[25]顯示,作為治療高脂血癥的他汀類藥物可降低結石形成風險。進一步研究[26]發現他汀類藥物可通過恢復腎骨橋蛋白OPN(一種抗結石形成的關鍵蛋白)的表達來抑制草酸鈣結石的形成。心血管疾病中由氧化應激導致的內皮功能障礙與結石形成密切相關[27]。最近一項研究[28]發現氯沙坦通過抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶和氧化應激改善腎小管細胞結石相關蛋白的表達和腎結晶。可見氯沙坦有希望成為一種預防和治療腎結石的候選藥物,但仍需進一步臨床試驗研究其安全性與耐受性。草酸作為草酸鈣結石的重要組成成分,同時也是腸道內產酸草酸桿菌(O.formigenes)的唯一碳源。有研究[29]發現,與健康人群相比,草酸鈣結石患者腸道內O.formigenes豐度更小,含量更少,使更多草酸通過腸道吸收入血,最終導致尿草酸濃度增高。一項隨機對照試驗[30]表明,與檸檬酸鉀治療高草酸尿癥相比,通過口服補充O.formigenes更能降低患者尿草酸的濃度,進而預防草酸鈣結石復發。胃腸道中的草酸也可通過耐受性好的草酸降解酶來減少草酸鈣結石的形成[31]。可見干擾草酸的代謝過程在預防和治療草酸鈣結石起著重要作用。

4.2 尿酸結石

尿酸結石主要是由低尿pH、尿酸排泄增加和低尿量導致。一項基于216例尿酸結石患者的回顧性研究[32]發現口服檸檬酸鹽3個月堿化尿液后結石的完全緩解率高達61%甚至更高。堿化尿液避免行手術治療,緩解經濟負擔。但高劑量檸檬酸鹽對尿液pH影響較大,易導致磷酸鈣結石的形成。一項隨機對照試驗[33]發現檸檬酸鹽與檸檬酸鹽+可可堿治療尿酸結石的療效差異并無統計學意義,但可可堿對尿酸結晶的抑制作用允許使用較低劑量的檸檬酸鹽,從而防止產生誘導磷酸鈣結石形成的尿pH值。檸檬酸鹽和可可堿的聯合使用是預防尿酸結石形成的有效策略。但對于伴有高尿酸血癥或有痛風病史的患者,在口服藥物中需加入黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌醇。

4.3 感染性結石

感染性結石又稱鳥糞石,常與泌尿道感染有關,且具有快速形成鹿角狀結石的潛力,往往易造成患側腎功能喪失。與鳥糞石有關的細菌如變形桿菌等能產生脲酶分解尿素產生氨,使得尿液呈堿性環境,促進鳥糞石形成。在20世紀通過使用脲酶抑制劑乙酰氧鎢酸(AHA)來預防鳥糞石。但AHA存在嚴重的副作用,限制它的使用。對于鳥糞石首選手術治療,但術后高復發率仍是目前的難題。目前發現焦磷酸鈉、乙二酰四乙酸鹽等都具有抑制鳥糞石形成的作用[34]。TORZEWSKA等[35]研究發現與AHA比較,香草酸能在較短的時間和較低的濃度下抑制鳥糞石形成,香草酸在2.5 mg·mL-1時對奇異變形桿菌菌株具有殺菌活性,在0.5 mg·mL-1時具有抑菌活性。可見香草酸不僅具有殺菌抑菌作用還有抑制結晶形成作用,可用于補充抗生素治療或預防感染性結石復發,但仍需進一步動物實驗和臨床試驗證實。

4.4 胱氨酸結石

胱氨酸結石常伴有胱氨酸尿癥,是兒童較常見的結石,占兒童結石的10%[36]。預防胱氨酸結石形成的方法主要是增加胱氨酸的溶解度和降低尿胱氨酸濃度。目前硫普羅寧是臨床上溶解胱氨酸結石的首選藥物,但其不良反應發生率高達30%[37],極大地限制了其的使用。因此迫切需要尋求新的藥物治療胱氨酸結石。據報道[38],在胱氨酸尿癥小鼠模型中,用α-硫辛酸處理的小鼠比未處理的更能抑制結石生長。最近CIL等[39]報道2例胱氨酸尿癥兒童使用常規劑量(600～1200 mg)α-硫辛酸治療后結石的發生率下降,其中1例在2個月后結石消失,并且在治療3～7個月后肝酶、血清肌酐、電解質和血液學指標均正常。可見α-硫辛酸是一種安全有效地治療措施,為后期行臨床試驗提供參考。托伐普坦作為加壓素V2受體拮抗劑,在最近一項研究[40]顯示,4例胱氨酸尿癥患者使用高劑量0.6 mg·kg-1·d-1托伐普坦治療后尿胱氨酸濃度降低和尿量增加使尿液中胱氨酸濃度小于250 mg·L-1(胱氨酸形成結晶的最低濃度),并且短期治療后檢測肝臟功能與血清電解質未見異常,但長期使用托伐普坦的安全性和耐受性有待進一步的研究證實。

5 小結與展望

當今泌尿系結石的治療方式取得重要進展,但結石復發率仍高居不下。目前預防結石的主要措施包括：增加液體攝入量、尿液酸堿度的調節、飲食方式調整以及溶石治療。增加液體攝入量是預防結石比較經濟簡易的措施,但依從性較差,導致療效不佳,需要提高患者的依從性,加強患者液體攝入量的管理。結石與代謝性疾病密切相關,把結石看作是全身性疾病的一部分,能更好地預防結石復發。藥物如氯沙坦,ALLN-177等需要進行大樣本的隨機對照試驗來驗證藥物的安全性。總之,未來應對每位結石患者依據結石成分制定個體化預防方案,才能更有效地降低結石復發率,提高患者生活質量。