基于傾向匹配回顧不同預(yù)防護(hù)肝藥物對抗結(jié)核期肝功能的影響

王麗潔 徐俊燕 劉忠達(dá)

[摘要]?目的?探討水飛薊賓膠囊、甘草酸二銨膠囊預(yù)防性護(hù)肝對初治肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療期肝功能的影響。方法?選取2018年1月至2020年12月就診于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬麗水中醫(yī)院結(jié)核科的初治肺結(jié)核患者234例進(jìn)行回顧性分析，按照使用護(hù)肝藥的不同分為水飛薊賓膠囊組（水飛組，n=120）和甘草酸二銨膠囊組（甘草酸組，n=114）。采用傾向匹配法篩選臨床基線資料，最終兩組入組各106例，比較兩組患者肝損害發(fā)生率、發(fā)生時間、肝損傷嚴(yán)重程度分級情況。結(jié)果?兩組患者肝損傷發(fā)生時間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而水飛組的肝損害發(fā)生率顯著高于甘草酸組（P<0.05）；兩組的肝損傷嚴(yán)重程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論?采用甘草酸二胺膠囊預(yù)防性護(hù)肝治療可減少抗結(jié)核藥所致的藥物性肝損傷發(fā)生。

[關(guān)鍵詞]?預(yù)防性護(hù)肝；抗結(jié)核藥物性肝損傷；水飛薊賓膠囊；甘草酸二銨膠囊

[中圖分類號]?R521??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.14.015

Review?the?effects?of?different?preventive?liver?protective?drugs?on?liver?function?during?anti-tuberculosis?stage?based?on?propensity?matching?method

WANG?Lijie1，?XU?Junyan1，?LIU?Zhongda2

1.Department?of?Pharmacy，?Zhejiang?University?of?Traditional?Chinese?Medicine?Affiliated?Lishui?Hospital，?Lishui?323000，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Infections?Diseases，?Zhejiang?University?of?Traditional?Chinese?Medicine?Affiliated?Lishui?Hospital，?Lishui?323000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?explore?the?effect?of?preventive?liver?protection?of?silibinin?capsule?and?diammonium?glycyrrhizinate?capsule?on?liver?function?during?anti-tuberculosis?treatment.?Methods?A?total?of?234?patients?with?primary?pulmonary?tuberculosis?who?attended?the?tuberculosis?department?of?Zhejiang?University?of?Traditional?Chinese?Medicine?Affiliated?Lishui?Hospital?from?January?2018?to?December?2020?were?selected?for?retrospective?analysis，?and?were?divided?into?the?silibinin?capsule?group?（the?silibinin?group，?n=120）?and?the?diammonium?glycyrrhizinate?capsule?group?（the?glycyrrhizinate?group，?n=114）?according?to?the?use?of?liver?protection?drugs.?The?propensity?matching?method?was?used?to?screen?clinical?baseline?data，?and?the?final?two?groups?were?enrolled?in?106?cases?each，?compared?the?incidence?of?liver?damage，?time?of?occurrence，?and?grading?of?severity?of?liver?damage?in?the?two?groups.?Results?There?was?no?statistically?significant?difference?in?the?time?of?liver?injury?between?the?two?groups?（P>0.05），?while?the?incidence?of?liver?injury?was?significantly?higher?in?the?silibinin?group?than?that?in?the?glycyrrhizinate?group?（P<0.05）;?and?there?was?no?significant?difference?in?the?severity?of?liver?damage?between?the?two?groups?（P>0.05）.Conclusion?Preventive?liver?protectors?therapy?with?diammonium?glycyrrhizinate?capsule?can?reduce?the?occurrence?of?drug-induced?liver?injury?caused?by?anti-tuberculosis?drugs.

[Key?words]?Preventive?liver?protection;?Anti-tuberculosis?drug-induced?liver?injury;?Silibinin?capsule;?Diammonium?glycyrrhizinate?capsule

肺結(jié)核是全球關(guān)注的重大公共衛(wèi)生和社會問題，目前臨床上初治肺結(jié)核主要采用6個月的常規(guī)治療方案，但抗結(jié)核藥物可對患者造成一定的損傷[1]。其中抗結(jié)核藥物性肝損傷（anti-tuberculosis?drug-induced?liver?injury，ATB-DILI）為最常見的不良反應(yīng)之一，直接影響結(jié)核病的治療效果，不僅影響患者的生活質(zhì)量，導(dǎo)致治療失敗，嚴(yán)重者甚至危及生命[2]。ATB-DILI的發(fā)生受多種混雜因素的影響，如年齡、病毒性肝炎、營養(yǎng)不良、吸煙飲酒、糖尿病等[3]。研究顯示，抗結(jié)核治療中有3.8%的肺結(jié)核患者發(fā)生ATB-DILI[4]，可見預(yù)防性護(hù)肝在抗結(jié)核治療過程中的重要性。臨床進(jìn)行抗結(jié)核治療時常使用水飛薊賓膠囊和甘草酸二銨膠囊預(yù)防性護(hù)肝，本研究旨在探討上述兩種藥物在抗結(jié)核治療過程中對肝功能的影響。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2018年1月至2020年12月于浙江省麗水市中醫(yī)院結(jié)核科住院及就診的初治肺結(jié)核患者234例進(jìn)行回顧性分析，按照使用護(hù)肝藥的不同分為水飛薊賓膠囊組（簡稱水飛組，n=120）和甘草酸二胺膠囊組（簡稱甘草酸組，n=114）。采用傾向性評分匹配法（propensity?score?matching?method，PSM）1∶1匹配后，得到水飛組（n=106）和甘草酸組（n=106）患者共212例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合初治肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②符合ATB-DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；③抗結(jié)核治療前肝功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有嚴(yán)重肝、腎、血液、神經(jīng)系統(tǒng)、自身免疫性、惡性腫瘤等疾病及人類免疫缺陷病毒抗體陽性、長期服用免疫抑制劑、長期酗酒等患者；②妊娠或哺乳期婦女、精神障礙患者等。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究通過麗水市中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：2022臨倫審第LW-055）。

1.2??方法

兩組患者均給予常規(guī)2H-R-Z-E/4H-R（H：異煙肼，生產(chǎn)單位：杭州民生藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H33021636，規(guī)格：0.1g；R：利福平，生產(chǎn)單位：浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H33020235，規(guī)格：0.15g；Z：吡嗪酰胺，生產(chǎn)單位：沈陽紅旗制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H21022354，規(guī)格：0.25g；E：乙胺丁醇，生產(chǎn)單位：杭州民生藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H33021602，規(guī)格：0.25g）抗結(jié)核治療方案，水飛組給予水飛薊賓膠囊（生產(chǎn)單位：天津天士力圣特制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20040299，規(guī)格：35mg），105mg/次，3次/d，口服。甘草酸組給予甘草酸二胺膠囊[生產(chǎn)單位：華潤雙鶴利民藥業(yè)（濟(jì)南）有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20093953，規(guī)格：50mg]，150mg/次，3次/d，口服，兩組均連續(xù)治療6個月。

1.3??觀察指標(biāo)

1.3.1??肝損傷發(fā)生率及發(fā)生時間??分別于治療后2周、4周、6周、8周對兩組患者空腹采血，進(jìn)行肝功能檢驗(yàn)。血清生化指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine?aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（aspartate?aminotransferase，AST）、堿性磷酸酶（alkaline?phosphatase，ALP）、總膽紅素。如肝功能無異常，此后每月采血1次，如患者出現(xiàn)食欲減退、惡心嘔吐等癥狀，隨時復(fù)查肝功能。當(dāng)ALT≥3倍正常值上限和（或）總膽紅素≥2倍正常值上限，或AST、ALP和總膽紅素同時升高且其中至少1項(xiàng)≥2倍正常值上限，同時排除其他原因或疾病所致肝損傷，則認(rèn)定為發(fā)生ATB-DILI，應(yīng)完善凝血功能檢查，包括國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international?normalized?ratio，INR），記錄發(fā)生藥物性肝損傷次數(shù)及時間。

1.3.2??肝損傷嚴(yán)重程度分級[6]??國際上通常將肝損傷嚴(yán)重程度分為1～5級。0級（無肝損傷）：患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應(yīng)；1級（輕度肝損傷）：血清ALT和（或）ALP呈可恢復(fù)性升高，總膽紅素<2.5倍正常值上限（50mg/L或85.5μmol/L），且INR<1.5；2級（中度肝損傷）：血清ALT和（或）ALP升高，總膽紅素≥2.5倍正常值上限或雖無膽紅素升高但I(xiàn)NR≥1.5；3級（重度肝損傷）：血清ALT和（或）ALP升高，總膽紅素≥5倍正常值上限，伴或不伴INR≥1.5；4級急性肝衰竭：血清ALT和（或）ALP水平升高，總膽紅素≥10倍正常值上限或每日升高≥10mg/L，伴或不伴但I(xiàn)NR≥2，可同時出現(xiàn)腹水、肝性腦?。?級（致命）：因藥物性肝損傷死亡，或需接受肝移植才能存活。

1.4??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用Mann-Whitney?U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??臨床基線資料比較

采用PSM最臨近傾向匹配法1∶1匹配后，共有106對患者匹配成功，兩組患者臨床基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2??肝損傷發(fā)生率及發(fā)生時間比較

水飛組的肝損傷發(fā)生率顯著高于甘草酸組（P<0.05），兩組肝損傷發(fā)生時間比較，甘草酸組低于水飛組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3??肝損傷嚴(yán)重程度比較

兩組肝損傷嚴(yán)重程度比較，甘草酸組低于水飛組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3??討論

目前ATB-DILI的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，有研究認(rèn)為其病理過程主要表現(xiàn)為超敏反應(yīng)，這種反應(yīng)的強(qiáng)度具有藥物劑量依賴性，易出現(xiàn)藥物蓄積、藥物代謝異常、免疫功能損傷，且與遺傳等因素相關(guān)[7]。亞太地區(qū)結(jié)核病的高發(fā)病率及傳統(tǒng)藥物和補(bǔ)充藥物的普遍使用導(dǎo)致ATB-DILI的發(fā)病率較高[8]。有文獻(xiàn)顯示我國藥物性肝損傷發(fā)生率高達(dá)20%[9]。異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁等抗結(jié)核藥物可能導(dǎo)致肝毒性，需要在治療過程中持續(xù)關(guān)注患者的肝功能變化，約1/5的肺結(jié)核患者會出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的現(xiàn)象[10]，臨床表現(xiàn)為藥物或藥物代謝產(chǎn)物引起肝細(xì)胞損害而導(dǎo)致抗結(jié)核治療中斷，并可能導(dǎo)致耐藥性。本研究中兩組肝損傷發(fā)生率高于既往相關(guān)研究，可能與本研究樣本量偏少有關(guān)。

目前國內(nèi)對于抗結(jié)核治療過程中是否加用預(yù)防性護(hù)肝藥物尚無統(tǒng)一觀點(diǎn)，但明確危險因素可以預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)藥物性肝損傷[11]。劉肄輝等[12]發(fā)現(xiàn)，年齡、基礎(chǔ)肝病、藥物過敏史為藥物性肝損傷的重要影響因素；劉娟[13]認(rèn)為年齡≥55歲、肝臟病史、有飲酒史、營養(yǎng)不良及未應(yīng)用保肝藥物可能是肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥性肝損傷發(fā)生的影響因素；李任等[14]認(rèn)為年齡≥40歲、酗酒、脂肪肝、糖尿病、高血壓、營養(yǎng)不良、未應(yīng)用保肝藥等均為導(dǎo)致ATB-DILI的獨(dú)立危險因素。目前較為一致的觀點(diǎn)認(rèn)為，ATB-DILI是影響抗結(jié)核治療效果的重要因素之一，對于存在高危因素的患者可考慮給予預(yù)防性護(hù)肝治療[15]，如高齡、營養(yǎng)不良、人類免疫缺陷病毒感染、嗜酒、病毒性肝炎、重癥肺結(jié)核患者等，需要慎重制定抗結(jié)核治療方案，嚴(yán)格評估肝功能耐受性，適時加用預(yù)防性護(hù)肝藥物。

護(hù)肝藥物種類較多，較為常用的保肝藥物有甘草酸制劑和水飛薊素制劑。甘草酸制劑中包含甘草酸二銨，有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能，可明顯減輕氨基半乳糖對肝臟的損傷，改善免疫因子對肝臟的慢性損傷[16]。水飛薊素制劑包括水飛薊賓膠囊，其所含必需磷脂可與肝細(xì)胞膜進(jìn)行特異性結(jié)合，減輕肝臟脂肪浸潤和炎癥反應(yīng)，降低肝臟纖維化程度并增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答[17]。本研究結(jié)果顯示，水飛組肝損傷發(fā)生率顯著高于甘草酸組，表明使用甘草酸二銨膠囊預(yù)防性護(hù)肝可減少藥物性肝損傷的發(fā)生率，這可能歸因于其抑制肝臟炎癥細(xì)胞因子、胸腺淋巴細(xì)胞凋亡、NKT細(xì)胞增殖和CD8+T細(xì)胞的激活[18]，但兩組肝損傷嚴(yán)重程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。文獻(xiàn)研究顯示，ATB-DILI多發(fā)生在用藥后1周至3個月內(nèi)，高峰期出現(xiàn)在1～2周或2個月左右[6]。但本研究中兩組患者肝損傷發(fā)生時間ATB-DILI的時間均為用藥后1個月左右，與既往研究一致，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，甘草酸二銨膠囊能降低ATB-DILI發(fā)生率，具有一定的療效及安全性。但本研究樣本例數(shù)較少，研究結(jié)果可能存在一定的偏倚，后續(xù)可進(jìn)一步收集樣本數(shù)據(jù)，探索更為準(zhǔn)確的結(jié)果。

[參考文獻(xiàn)][1] 黨配英.?抗結(jié)核病藥物治療老年肺結(jié)核患者的不良反應(yīng)影響因素分析[J].?中國現(xiàn)代醫(yī)生，?2019，?57（21）：?113–115.

[5] 王黎霞，?成詩明，?周林，?等.?中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)–肺結(jié)核診斷：?WS288-2017[S].?中國感染控制雜志，?2018，?17（7）：?642–652.