丹參及其單體成分防治腎纖維化的機制研究進展*

田江明，李 均

（遵義醫科大學珠海校區中藥應用與基礎研究重點實驗室，廣東 珠海 519100）

慢性腎臟病（chronic kidney disease, CKD）是指各種原因引起的腎臟結構和功能障礙>3個月，據統計CKD的全球患病率約升至13.4%[1-2]。腎纖維化（renal fibrosis, RF）作為CKD的主要組織學改變，特征是細胞外基質（extracellular matrix,ECM）的病理性沉積[3]。因RF病理機制復雜，現對其治療暫無特效藥，且臨床上西藥存在作用靶點單一、藥物耐受等限制，而中醫藥逐漸被用來治療CKD[4-6]。

丹參為活血化瘀藥，有效成分主要為脂溶性丹參酮類和親水性丹酚酸、丹參素、原兒茶醛等化合物，因其顯著的抗炎、抗氧化、抗纖維化、改善循環、保護臟器等功能而被普遍應用于臨床[7]。近幾年，丹參已成為防治慢性腎臟病的常用中藥[8]，具有防治腎纖維化的作用。故筆者總結了丹參及其單體成分防治RF的研究進展，以期為深入研究其藥理機制提供參考。

1 作用機制

1.1 減輕氧化應激 氧化應激在腎纖維化發生發展中起著關鍵作用。當炎癥刺激或線粒體功能障礙、抗氧化能力下降時，自由基會過多地產生造成腎組織顯著損傷[9-10]。

研究[11]發現，丹參可通過增加超氧化物歧化酶（SOD）的活性，阻礙活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）等自由基產生來抑制氧化應激，從而減少ECM沉積。谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）是一種抗氧化酶。丹參能上調GSH-Px、SOD含量，抑制晚期糖基化終產物（AGEs）和過氧化脂質（LPO）表達，從而對高糖誘導的腎纖維化起到抑制作用[12]。AN L等[13]研究表明，丹參可升高核因子E2相關因子2（Nrf2）轉錄水平，促進抗氧化蛋白血紅素加氧酶-1（HO-1）、醌氧化還原酶1（NQO1）表達，保護腎臟免受氧化應激損傷。

丹酚酸A是丹參水溶性酚酸類成分之一。研究[14]發現，丹酚酸A可通過增強AKT/GSK-3β/Nrf2通路信號活性，上調HO-1、SOD、GSH-Px、過氧化氫酶（CAT）的表達，減輕腎纖維化。楊冰等[15]研究表明，丹參多酚酸鹽可調控TGF-β1/Smad信號通路，抑制氧化應激，減少下游轉錄蛋白膠原生成。絲裂原細胞外信號調節激酶（MEK）/胞外信號調節激酶（ERK）活化可調節Nrf2表達，抑制氧化應激[16-17]。丹參素可通過調控MEK/ERK/Nrf2信號通路改善腎損傷，延緩RF進展[18]。

1.2 抗炎 炎癥反應通常作為腎纖維化觸發因素，可誘導成纖維細胞活化，促進ECM合成，故控制炎癥過度刺激對抑制RF具有潛在治療價值[19-20]。

研究[21-22]表明，丹參酮ⅡA可降低腎臟中腫瘤壞死因子（TNF-α）、巨噬細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、趨化因子CXCL-1和CD68+含量，減輕ECM積累。WANG W等[23]研究發現，隱丹參酮能以劑量依賴方式減少巨噬細胞、淋巴細胞浸潤，可能機制與抑制NF-κB信號激活有關。

丹酚酸A與丹酚酸B為丹參親水性成分，具有明顯抗炎作用，能減少炎癥因子產生，從而有效防治RF進展[24-26]。糖代謝紊亂可誘發炎癥反應。丹參多酚酸鹽可下調糖尿病腎臟病小鼠TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1表達水平，抑制炎癥反應，顯著改善腎纖維化[27]。長鏈非編碼RNA（lnc RNA）9884作為轉錄后調節因子，可通過與MCP-1結合加重腎臟炎癥；原兒茶醛可抑制lnc RNA9884介導的炎癥[28]。

1.3 抑制上皮-間充質轉化 上皮-間充質轉化（EMT）是支撐腎纖維化的主要機制之一[29]。EMT是指上皮細胞失去其結構或功能的極性而轉變為間質細胞的過程，可導致黏附性減弱、遷移或侵襲增強[30]。

研究[11，31]表明，丹參可抑制上皮細胞失去其特定的細胞標志物E-鈣黏蛋白（E-caderin），阻礙其獲得間質細胞或肌纖維細胞的特征，降低纖連蛋白（FN）、α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）表達，阻止EMT，減少ECM合成。鋅指蛋白（Snail）在調節EMT過程中也發揮重要作用[32]。研究[33-34]發現，丹參酮Ⅰ與丹參酮Ⅱ可直接下調Snail、α-SMA、FN和波形蛋白表達，并上調E-caderin表達，參與調控EMT；丹參酮Ⅱ可能通過抑制Wnt/β-連環蛋白通路激活，阻礙EMT發生，減輕RF[35]。WANG W等[36]研究顯示，隱丹參酮可抑制TGF-β1及其下游Smad3信號磷酸化，逆轉單側輸尿管梗阻（UUO）誘導的腎纖維化組織中EMT有關標記物表達。

丹酚酸B可降低EMT相關蛋白FN、α-SMA和TGF-β表達，顯著減少ECM沉積，改善腎纖維化[37]。體外實驗中，丹酚酸B能呈劑量依賴性下調乙酰肝素（HPSE）、TGF-β1、α-SMA表達，上調多配體蛋白聚糖1（SDC1）、E-cadherin表達，并能通過抑制HPSE/SDC1軸保護腎臟[38]；此外，丹酚酸B還可激活Sirt1介導的自噬對TGF-β1誘導的EMT產生明顯抑制效應[37]。孫蘭等[39]研究表明，丹酚酸B可抑制PI3K/Akt信號通路抑制高糖誘導的大鼠近端腎小管上皮NRK-52E細胞發生EMT，進而延緩腎纖維化。

1.4 減少細胞凋亡 細胞凋亡與腎纖維化密切相關。當腎實質細胞受損致過多細胞凋亡時，ATP合成不足，促纖維化和炎癥因子廣泛生成，從而驅動RF[40]。細胞凋亡增強可促使腎纖維化加重[41]。B細胞淋巴瘤2（Bcl-2）家族蛋白中Bcl-2蛋白能抑制細胞凋亡，Bcl-2關聯X蛋白（Bax）能促進細胞凋亡，且半胱天冬酶3（Caspase-3）也參與調控細胞凋亡[42]。研究[43]發現，低劑量丹參酮ⅡA可保護腎臟實質細胞，減少細胞凋亡，有助于改善纖維化。丹參素可上調Bcl-2蛋白表達，下調促凋亡因子Bax、Caspasase-3表達，抑制細胞發生凋亡，減緩腎纖維化，其機制可能與抑制TGF-β/Smad3、NF-κB或Wnt/β-catenin信號通路有關[44-45]。丹參乙酸鎂是丹參水溶性活性成分。WANG M等[46]研究顯示丹參乙酸鎂可通過抗細胞凋亡途徑保護腎臟，抑制Bax、Caspase-3表達。

1.5 抑制內質網應激 內質網應激是指內質網中錯誤折疊或未折疊的蛋白質增加及鈣離子平衡紊亂時，細胞激活未折疊蛋白反應、內質網超負荷反應等細胞反應過程[47]。干擾內質網應激可減弱腎纖維化，表明內質網應激可能是新的纖維化因子[48-49]。內質網應激能介導細胞凋亡，其主要信號途徑有C/EBP同源蛋白（CHOP）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和Caspase信號通路[48]。UUO大鼠模型中內質網應激相關蛋白葡萄糖調節蛋白78（GRP78）、CHOP和Caspase-3的表達顯著增加[50]。陳琪等[51]證實，丹參酮ⅡA能夠調節慢性腎衰竭大鼠內質網應激相關分子GRP78、CHOP和Caspase-3的表達，抑制細胞凋亡，保護腎臟。丹參酮ⅡA可能通過抑制蛋白激酶R樣內質網激酶（PERK）/真核翻譯啟動因子-2α（eIF2α）/轉錄激活因子4（ATF4）通路信號傳導，下調TGF-β1、GRP78、CHOP表達，減輕內質網應激，減少ECM沉積，從而改善RF[52]。

2 小結及展望

丹參及其單體成分具有防治腎纖維化的作用，其藥理機制雖然廣泛，但大多數實驗結果只在基礎研究中得到驗證，僅有少部分研究報道含丹參復方制劑的臨床療效[8,53]。丹參及其主要成分的生物利用度不足，限制了其臨床應用。因此，后續研究應探索良好的藥物載體，提高其溶解度，增強組織靶向性。同時，為確保臨床有效性和安全性，未來還需進行嚴格的大規模隨機對照試驗和進一步深入研究，促進丹參及其單體成分在臨床實踐中的應用。