凝血功能指標和血尿素對子癇前期的診斷價值

李園園 劉冬霞 馬中立 崔世紅 李根霞

鄭州大學第三附屬醫院婦產科，河南鄭州 450052

子癇前期（preeclampsia，PE）是發生在孕20 周以后的一種妊娠期疾病[1]，至今病因和發病機制不明確，但有研究表明該病病理表現為血管痙攣和內皮損傷，導致各個器官血液灌注減少，是導致母胎不良結局的主要因素[2]。目前PE 的主要治療方式是終止妊娠，但對于病情較重的患者，分娩后仍有子癇或母體臟器功能惡化的可能，甚至病死。規范化圍產保健系統的建立，提供了疾病的早期監測，如何運用常見化驗指標的變化預測疾病的發生和進展，仍有待研究。凝血功能及腎功能的改變，常早于臨床癥狀出現[3]，既往有關于凝血功能或腎功能指標與妊娠期高血壓疾病關系的研究，但兩者聯合探討與PE 發病的研究較少，本研究旨在通過對凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、D-二聚體（D-dimer，D-D）和血尿素（blood urea，UREA）水平的分析，探討其對PE 的預測價值，尋找能夠預測疾病進展的指標，早發現、早干預，從而降低母嬰不良結局的發生率。

D-二聚體；UREA：血尿素圖1 D-D、APTT、UREA 單獨診斷PE 的ROC 曲線

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1—12 月在河南省婦幼保健院（本院）建檔、規范化產檢并分娩的220 例非連續收治的孕婦為研究對象，按照《中國妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）》診斷標準[4]，分為正常組100 例，PE 組60 例，重度子癇前期（severe preeclampsia，sPE）組60 例。納入標準：①非多胎妊娠；②可查閱到完整可靠資料者；③按規定產檢者；④孕齡均大于20 周。排除標準：①慢性高血壓或腎炎合并妊娠；②凝血功能障礙性疾病合并妊娠；③產后失訪、臨床資料不完整者。本研究獲得本院醫學倫理委員會審批（批號：2022-228-01）。

1.2 方法

查閱醫院電子病歷系統，取得孕婦的年齡、孕齡、體重指數（body mass index，BMI）、血壓、新生兒出生體重等資料。

1.3 觀察指標

孕婦于孕20 ～28 周產檢時采集靜脈血4 ml于真空硅膠采血管內，充分混勻后立即送檢。采用ACLTOP750LAS 分析儀（Werfen）檢測血凝指標（PT、APTT、D-D），UREA 采用酶學方法，檢測儀器型號為AU5800（貝克曼庫爾特）。

1.4 統計學方法

統計分析軟件使用SPSS 22.0，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，方差齊多組間兩兩比較采用LSD-t法，方差不齊多組間兩兩比較采用Kruskal-WallisH檢驗的成對比較，采用受試者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線分析APTT、D-D、UREA 對PE 的預測作用，得出最佳診斷值。P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組一般情況比較

三組孕婦年齡比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；分娩孕齡、BMI、血壓（收縮壓、舒張壓）、新生兒出生體重比較，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。sPE 組血壓、BMI 高于其余兩組，分娩孕齡、新生兒出生體重低于其余兩組；正常組血壓、BMI 低于PE 組，分娩孕齡、新生兒出生體重較PE 組高，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 三組孕婦一般資料比較（x ± s）

2.2 三組化驗指標比較

三組PT、APTT、D-D、UREA 比較，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。sPE 組PT 水平低于PE 組和正常組，APTT、D-D、UREA 較PE 組和正常組高，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。正常組PT 水平高于PE 組，APTT、D-D、UREA 水平均低于PE 組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表2。

表2 三組化驗指標比較（x ± s）

2.3 血凝指標和UREA水平對PE的預測價值分析

研究對象為正常組和PE 組，制作血凝指標和UREA 的ROC 曲線預測PE 發生，APTT、D-D、UREA 的ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.72、0.80、0.84（P＜ 0.05），APTT 最佳預測值為24.14 s，敏感度為78.33%，特異度為56.67%；D-D 最佳預測值為1.45 mg/L，敏感度為66.67%，特異度為98.33%；UREA 最佳預測值為3.88 mmol/L，敏感度為68.33%，特異度為88.33%。見表3、圖1。

表3 D-D、APTT、UREA單獨診斷PE的價值分析

3 討論

PE 對孕產婦和圍產兒會造成嚴重損害，是孕產婦病死的主要原因之一[5]。2020 版妊娠期高血壓疾病診治指南指出，妊娠期高血壓因復雜，尤其是PE-子癇具有多因素、多通路致病特點[9]。目前缺乏有效預測指標，發現時孕婦往往已出現嚴重并發癥甚至危及胎兒，需終止妊娠，常錯失最佳干預時機。研究發現，器官功能障礙和新陳代謝異常早于臨床癥狀出現。本研究通過繪制ROC 曲線發現常規化驗指標對PE 有預測效能。

本研究結果顯示，PE 組、sPE 組與正常組年齡比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），sPE 組BMI、血壓高于PE 組、正常組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。王永萍等[6]研究發現孕前高BMI 是妊娠期高血壓發生的危險因素之一，孕前BMI 是描述母體妊娠前體質狀況的指標，高BMI 是不良母嬰結局的危險因素[7]，故提倡女性孕前和孕期合理管理體重。

3.1 凝血指標與PE

PE 患者體內凝血及纖維蛋白溶解相關因子水平異常，出現凝血亢進纖溶受損，繼而出現血液高凝致微血栓形成，致孕婦多器官受損及胎兒生長受限、胎兒窘迫等一系列并發癥[8]。PT 反映機體外源性凝血功能，其縮短一般見于血栓性疾病、血液高凝等。APTT 反映內源性凝血功能。

本研究結果顯示，sPE 組PT 低于PE 組、正常組，APTT 則高于PE 組、正常組（P＜ 0.05），與任丹玉等[9]研究結果相符合。提示sPE 患者外源和內源性凝血途徑均被激活，血液高凝故PT 縮短，消耗了大量凝血因子，APTT 延長。Ekun 等[10]研究則顯示，PE 孕婦APTT、PT 水平較正常孕婦明顯增高，與上述結論不一致，可能與病例入選標準、樣本量及檢測時機有關。也有研究結果表明，PE 組PT、APTT 水平與正常組比較差異無統計學意義。本研究結果顯示，APTT 對PE 發病有輔助預測價值，APTT 為24.14 s 時診斷價值最高，敏感度為78.3%，特異度為56.7%，這與任丹玉等[9]研究結果一致，且其研究發現APTT 聯合其他指標對疾病嚴重程度診斷價值更高。

D-D 反映凝血和纖溶系統的激活，間接反映血栓形成活性，D-D 升高說明體內高凝或繼發纖溶亢進[11]。本研究結果顯示，sPE 組D-D 為（1.66±0.44）mg/L，高于PE 組的（1.22±0.14）mg/L 及正常組的（0.56±0.22）mg/L，且PE 組D-D 高于正常組（P＜ 0.05）。正常妊娠機體處于低纖溶、高凝狀態。但也有研究提示纖溶存在精準的調節過程，總體纖溶亢進可導致血栓形成和纖維蛋白降解產物明顯增加[12]。因PE 病理性高凝，活躍的凝血級聯反應可引發纖維蛋白溶解，血漿D-D 水平升高。目前關于D-D 水平與PE 疾病嚴重程度的研究結論不一致，多數結果表明D-D 與疾病嚴重性呈正相關。Lucena 等[13]研究發現，PE 患者孕晚期血漿D-D 水平高于正常妊娠者，這與本研究結論符合。

本研究結果顯示，D-D 對PE 發病有預測價值，D-D 為1.45 mg/L 時診斷價值最高，敏感度為66.7%，特異度為98.3%。因PE 患者血管內皮損害，纖溶系統被激活，抗凝血酶減少，故血D-D 濃度升高。有研究表明D-D 單獨診斷PE 的價值不高，但本研究D-D 對PE 的預測效能與目前多數研究結論一致，但最佳診斷閾值有差異。Duan 等[14]發現血漿D-D 預測PE 的AUC 為0.919，其截斷值為1.765 mg/L。

3.2 UREA與PE

血壓長期升高造成腎臟血管損傷，因此腎臟是PE 最容易損傷的臟器之一。有學者認為腎臟代謝產物UREA 清除受阻時可表現為血UREA 升高[15]，其可作為PE 發病的預測指標。本研究結果顯示，sPE 組UREA 水平為（6.22±0.27）mmol/L，PE 組為（4.26±0.78）mmol/L，正常組為（3.27±0.43）mmol/L，隨著病情嚴重程度增加，UREA 水平呈上升趨勢，且三組比較差異有統計學意義（P＜ 0.05）。UREA 的ROC曲線結果表明其AUC 為0.84，截斷值為3.88 mmol/L，敏感度為68.3%，特異度為88.3%。有研究表明妊娠期高血壓疾病中血尿素氮水平隨病情進展而上升，對PE 有診斷價值，UREA 與尿素氮呈正相關，一定程度上血尿素氮水平可反映UREA 變化，故本研究結論與現有研究符合。

綜上，本研究篩選出臨床常見化驗指標預測PE，對臨床工作有一定幫助。局限性在于只分析了APTT、D-D、UREA 的單獨診斷價值，未分析三者聯合或聯合其他指標時的預測效能，且樣本量較少，需大樣本前瞻性研究驗證。PE 患者延長孕周的同時孕婦風險增加，胎兒過早出生則圍生期病死率升高。如何權衡母嬰安全，選擇合適孕周終止妊娠仍是臨床決策的難點，還需進一步探索新技術、新思路。