藿蘇養胃口服液干預阿帕替尼治療進展期胃癌不良反應*

周宇軒,方盛泉,2,周悅,2,齊梅,2,張夢圓,2,李富龍,2,鄧玉海,2,王軼,2,秦藝文,2,王宏偉,2

1.上海中醫藥大學,上海 201203; 2.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院,上海 200437

我國是全球胃癌發病率最高的國家,2019年國內胃癌粗發病率為43.1/10萬,居國內消化道惡性腫瘤發病率第1位[1],居國內惡性腫瘤發病率第2位[2];粗死亡率為29.6/10萬[1],居國內第3位[2]。患者首次確診為胃癌時,約30%患者已發展至晚期[3]。阿帕替尼為新型小分子靶向藥物,現用于胃癌接受規范二線治療失敗者的三線及以上治療,臨床效果良好,但據既往報道,其不良反應發生率可達86.6%[4],嚴重影響患者生活質量,甚則導致減量、中止用藥。

胃癌之發病,本于脾虛,成于毒結;抗腫瘤治療常易克伐脾土[5-6]。中醫治療胃癌宜以顧護胃氣為本[7-8],健脾解毒共施。藿蘇養胃口服液具有健脾安中、解毒散結的作用[9]。前期臨床研究提示,本藥對胃癌前病變有積極影響[10-11],減輕胃癌化療期間的不良反應、提高臨床療效[12]。本研究采用藿蘇養胃口服液聯合阿帕替尼治療進展期胃癌,發現聯合用藥可有效降低阿帕替尼相關不良反應,提高生活質量,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準西醫診斷標準:參考《胃癌診療規范(2018年版)》[13]的相關標準,標本經組織病理學檢查證實為胃癌;胃癌分期參考文獻[14]。

中醫辨證診斷標準:參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》中脾氣虛證診斷標準。主癥:食少納呆,體倦乏力,食后或午后腹脹,大便異常(溏、爛、先硬后溏、時溏時硬);次癥:神疲懶言,口淡不渴,腹痛綿綿,惡心嘔吐,脘腹痞悶,腸鳴,面色萎黃,浮腫,排便無力;舌質淡,舌體胖或有齒印,苔薄白,脈細弱。具有兩項主癥或1項主癥和1項次癥,符合舌脈癥狀即可辨證為脾氣虛證。

1.2 病例納入、排除及脫落/剔除標準

1.2.1 病例納入標準(1)符合上述疾病診斷標準,臨床分期為Ⅲc—Ⅳ期,胃外至少有1個實性或可測量的病灶;(2)18歲≤年齡≤85歲;(3)美國東部腫瘤協作組評分(ECOG)為0～2分;(4)總生存期預計≥3個月;(5)既往接受二線及以上治療失敗者;(6)患者或患者授權親屬入組前簽署知情同意書;(7)符合上述納入標準,且中醫辨證符合脾氣虛證。

1.2.2 病例排除標準(1)入組前4周內,接受過抗腫瘤藥物或放射治療者;(2)入組前4周內,曾服用具有健脾抑瘤作用相關的中藥制劑者;(3)既往曾經歷抗腫瘤治療,現仍存在Ⅰ度以上不良反應(Adverse Reactions,ARs)未恢復者;(4)人表皮生長因子受體-2陽性患者;(5)5年內有其他腫瘤病史;(6)處于妊娠期、哺乳期的患者;(7)合并臟器功能衰竭,或合并其他嚴重疾病者;(8)合并神經或精神病史;(9)有阿帕替尼服用禁忌證者;(10)具有心血管疾病病史且受試前1個月間基線收縮壓>140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)者,具有慢性腎功能不全病史且腎小球濾過率<90 mL·min-1者;(11)受試前有體表難愈創面者。

1.2.3 病例脫落/剔除標準(1)服藥缺失5 d以上者;(2)自主退出試驗者、失訪者;(3)因任何原因導致試驗資料嚴重缺失,影響療效判定者;(4)發生Ⅳ級以上ARs者,或受試者由于不耐受ARs而要求終止者;(5)出現嚴重病情變化,經研判不宜繼續治療者;(6)撤回知情同意者。

1.3 一般資料共納入2019年8月至2022年3月上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院、上海中醫藥大學附屬龍華醫院、上海第九人民醫院收治的符合標準的進展期胃癌患者64例,按照隨機數字表法平均分為試驗組與對照組。試驗組、對照組各失訪2例,最終完成試驗者60例。試驗組男18例,女12例;年齡69.00(62.75,72.25)歲;Ⅲ期1例,Ⅳ期29例。對照組男24例,女6例;年齡64.50(57.00,72.25)歲;Ⅲ期6例,Ⅳ期24例。兩組患者一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院倫理委員會批準(編號:2019-022-01)。

1.4 治療方法參考化療療程設計方案,設定以21 d作為1個療程,共觀察兩個療程(共42 d)。

1.4.1 對照組給予甲磺酸阿帕替尼,商品名:艾坦,生產廠家:江蘇恒瑞醫藥股份公司,國藥準字 H20140103,規格:每片0.25 g,每次兩片,每天1次,口服。

1.4.2 試驗組在對照組治療基礎上給予藿蘇養胃口服液,生產廠家:上海寶龍藥業有限公司,批號:1805001-12001;規格:每支30 mL,每盒10支。每次1支,每天兩次,口服。

1.5 觀察指標

1.5.1 不良反應發生率療程結束后,根據抗癌藥物常見不良反應分級標準(4.0版)[15],記錄試驗期間所發生的ARs,計算發生率。

1.5.2 不良反應分級參考抗癌藥物常見不良反應分級標準(4.0版)[15]記錄、評定,計算不良反應發生級別率和基礎疾病加重率。

1.5.3 Karnofsky評分Karnofsky評分標準按照0～100分評分,得分越高表示健康狀況越好。

1.5.4 中醫證候積分參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》的中醫證候分級量化標準,采用計分法評定患者的中醫證候,根據無、輕、中、重分別計分為0分、1分、2分、3分,進行統計分析。

1.5.5 生存質量采用EORTC QOL-C30(V3.0中文版)量表[16],分別評價患者治療前后生存質量。該量表涵蓋軀體、角色、認知、情緒和社會功能共5個功能領域,疲勞、疼痛、惡心嘔吐3個癥狀領域,1個總體健康狀況/生命質量領域和6個單一領域條目。記錄得分后,計算得分粗分(raw score,RS)=(Q1+Q2+…+Qn)/n,納入得分全距R,進行線性轉化,獲得標準化得分(stanfard score,SS):功能領域SS=[1-(RS-1)/R]×100;癥狀領域和總體健康領域:SS=(RS-1)/R×100。最后進行各領域內的得分評價分析。功能領域、癥狀領域得分越高,提示生存質量越差;總體健康狀態領域得分越高,提示生存質量越好。

1.5.6 客觀療效評價根據RECIST 1.1標準[17],分別記錄治療前后實體腫瘤組織最大截面的長、短徑,評價客觀療效。(1)客觀緩解率(objective response rate,ORR):指腫瘤縮小達到完全緩解(completely response,CR)和部分緩解(partial response,PR)級別的病例數量總和占病例總數的百分比。(2)疾病控制率(disease control rate,DCR):指腫瘤縮小達到CR、PR、穩定(stable disease,SD)的病例數量總和占病例總數的百分比。

本研究所采用的分析數據集為全分析集,以安全性分析集作為本研究安全性分析的主要人群;以意向性分析作為本研究療效分析的主要人群,符合方案集為本研究療效分析的次要人群。

2 結果

2.1 兩組患者不良反應發生率、發生級別和基礎疾病加重率比較試驗組ARs發生率為66.67%,對照組ARs發生率為90.00%,試驗組低于對照組(P<0.05);試驗組最高級別ARs發生率顯著低于對照組(P<0.01);Ⅲ、Ⅳ級不良反應發生率分別為3.33%、13.33%(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者ARs總發生率和最高發生級別ARs發生率比較 (%)

主要ARs為:高血壓、蛋白尿、手足綜合征、疲勞。試驗組高血壓、蛋白尿、手足綜合征的發生率均低于對照組(P<0.05),疲勞的發生率顯著低于對照組(P<0.01),見表2。

在原有基礎疾病患者中,治療后基礎疾病加重者共4例,試驗組、對照組各2例(發生1級高血壓者,試驗組2例、對照組2例,其中對照組1例患者并發1級腎功能不全)。比較治療期間因ARs所致的減量率、停藥率,試驗組分別為3.33%、0.00%,對照組分別為10.00%、6.67%,試驗組低于對照組,但差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組患者治療前后Karnofsky評分比較治療后,對照組Karnofsky評分顯著低于治療前(P<0.01);試驗組Karnofsky評分高于同期對照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后Karnofsky評分比較 [M(Q25,Q75),分]

2.3 兩組患者治療前后中醫證候積分比較治療后,對照組中醫證候積分顯著升高(P<0.01);試驗組低于同期對照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后中醫證候積分比較 [M(Q25,Q75),分]

2.4 兩組患者治療前后生存質量評分比較將兩組生存質量評價量表得分進行線性轉化,獲得標準化得分,進行各領域的得分評價分析。

2.4.1 兩組患者治療前后功能領域評分比較治療后,對照組軀體功能、角色功能評分顯著下降(P<0.01);治療后組間比較,試驗組軀體功能評分高于對照組(P<0.05),見表5。

表5 兩組患者治療前后生存質量評分比較 [M(Q25,Q75),分]

2.4.2 兩組患者治療前后癥狀領域評分比較治療后,對照組惡心嘔吐領域評分顯著升高(P<0.05),疲勞領域評分顯著增升(P<0.01);試驗組疲勞領域評分低于同期對照組(P<0.05),見表5。

2.4.3 兩組患者治療前后單一領域評分比較治療后,對照組食欲喪失領域評分升高(P<0.05),腹瀉領域評分顯著升高(P<0.01);試驗組腹瀉領域評分升高(P<0.05);試驗組食欲喪失領域評分低于同期對照組(P<0.05),見表5。

2.4.4 兩組患者治療前后總健康狀況評分比較治療后,對照組總體健康狀況評分顯著降低(P<0.01);治療后組間比較,試驗組總體健康狀況評分高于同期對照組(P<0.05),見表5。

2.5 兩組患者客觀療效比較試驗組的ORR、DCR均高于對照組,但差異無統計學意義(P>0.05),見表6。

表6 兩組患者客觀療效比較 (%)

3 討論

進展期胃癌患者的5年生存率不足30%[18]。對于不可切除胃癌患者,拮抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)信號通路靶向治療是可選擇的治療方法之一。甲磺酸阿帕替尼是我國自主研發的一種小分子血管內皮生長因子受體抑制劑(vascular endothelial growth factor inhibitor,VEGFRi),該藥可高度選擇性地競爭細胞內VEGFR-2的三磷酸腺苷結合位點,抑制腫瘤組織新生血管形成,從而抑制腫瘤組織生長,已獲批用于胃癌接受規范二線治療失敗的三線及以上治療,但標準劑量用藥可引起高血壓(40.7%)、疲勞(31.9%)、手足綜合征(19.3%)、蛋白尿(14.8%)等[4]ARs。手足綜合征、疲勞的發生風險與VEGFRi的累積劑量相關[19-20]。有研究認為,上述ARs的發生提示藥物療效良好[21],但存在爭議。

中醫分析胃癌病因及VEGFRi誘發ARs的病機,認為“脾胃虛弱,濁毒蘊結”為貫穿胃癌始終的病機[22],“虛”為腫瘤進展和復發轉移的根本[5,23-24]。用藥相關ARs被稱為“藥毒”,脾胃虧虛是藥毒致病的關鍵[25],同時抗腫瘤藥物多有中傷脾土之過[5]。藿蘇養胃口服液具有健脾安中、解毒散結的功效,契合胃癌病機。該方君以黃芪、白術、黨參,健脾養胃、溫中益氣;臣以黃連化濕熱邪氣,烏梅生津斂液,大棗健脾養血,甘草益氣和中,生姜降逆散寒,功在化寒熱濁氣,益陽明太陰;佐以藿香梗、紫蘇梗醒脾和胃,加枳殼、佛手、白豆蔻寬中化滯、調暢氣機,助中氣樞轉、補而不壅;使以生地黃、當歸行氣活血,川芎、莪術、牡丹皮散瘀通絡,蒲公英、天花粉清熱解毒,枸杞子養陰生津。諸藥合用,具有實脾胃而防藥毒之功。

現代研究初步驗證了本藥治療胃癌并降低ARs的作用。趙堃鵬等[26]發現,本方可顯著改變7個調控胃癌發生進展的靶點的基因表達水平、調控影響胃癌細胞生長的生物信息通路,其中包含VEGF信號通路。有研究表明,藿蘇養胃口服液通過調節哺乳動物細胞色素P450酶的藥物代謝周期,延長阿帕替尼的代謝半衰期7.4倍[27],提示本方可提高阿帕替尼的血藥濃度穩定性,延長藥物作用時間,降低治療過程中的ARs發生率,從而提高該藥臨床療效的協同作用。

本研究所納入的患者均為經二線及以上標準治療失敗的進展期胃癌患者,一般狀況較差,對于抗腫瘤聯合用藥的耐受性減退,因此,本研究選用單藥阿帕替尼。本研究結果顯示,試驗組不良反應發生率低于對照組(P<0.05),不良反應發生級別顯著低于對照組(P<0.01);試驗組的Karnofsky評分高于對照組,中醫證候積分低于對照組(P<0.05);EORTC QLQ-C30量表評分顯示,試驗組的軀體功能、惡心嘔吐、食欲喪失評分均優于對照組(P<0.05),總體健康狀況、疲勞評分顯著優于對照組(P<0.01)。結果表明,藿蘇養胃口服液可顯著降低阿帕替尼相關ARs,提高患者生活質量,且兩組疾病控制率無顯著差異,體現了本藥拮抗藥毒的治療優勢。

有研究顯示,原有心血管、腎臟等基礎病史者服用阿帕替尼期間發生相應ARs的頻率和最高發生級別均高于無相應病史者[4]。結合本藥防治藥毒的臨床療效,未來擬以具有基礎病史的進展期胃癌患者為目標人群,通過臨床試驗進一步分析本藥干預用藥期間ARs的優勢。同時,考慮到本試驗干預周期較短,未來擬增加療程,進一步分析該用藥方案對進展期胃癌患者的平均總生存期、平均無進展生存期、客觀療效的影響,深化療效研究,同時加深對本方基礎作用機制的探索,為進展期胃癌的中西醫結合治療提供安全有效的用藥方案。