補益脾腎法治療非小細胞肺癌癌因性疲乏

李黎,張晗,劉馨雁,樸炳奎

中國中醫科學院廣安門醫院,北京 100053

肺癌是造成世界范圍內與癌癥相關死亡的主要原因,確診的肺癌大多數已經出現轉移不能行手術治療,超過67.6%的新確診肺癌病例處于Ⅲ期和Ⅳ期,因此化療成為非小細胞肺癌治療的首選[1]。然而化療具有相當大的毒性,盡管開發了新的化療方案和細胞毒素類藥物聯合治療,但是也只能在一定程度上減輕不良反應,這也是癌癥患者嚴重疲乏的一個重要因素。在現代醫學模式下,如何提高患者的生存質量已經成為目前治療腫瘤的首要問題,而不是一味地清除及消滅腫瘤。癌因性疲乏(cancer-related fatigue,CRF)是一種患者的主觀感受,并未得到醫護、患者及家人的關注,更多是一種自我感覺,并通過正常休息無法緩解的疲乏感[2]。這是一種與癌癥或癌癥治療相關的持續的、主觀的疲勞感,會干擾正常的生理功能,化療相關性疲乏是癌性疲乏的一種[3-4]。CRF區別于其他類型疲勞的特征是睡眠或休息并不能緩解,接受化療的癌癥患者和晚期癌癥患者常常會出現由疲勞引起的一系列嚴重癥狀,如疼痛、懊惱、食欲下降、睡眠障礙等[5]。在我國,中醫藥已被廣泛用于改善肺癌患者的不良反應,尤其是那些接受化療和聯合治療的非小細胞肺癌患者,中藥具有延緩癌癥進展、增強免疫系統、改善化療引起的不良反應等優勢[6]。

樸炳奎教授是中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科中醫大家,在發揮中醫藥辨證論治癌癥中取得了顯著的效果。樸教授認為癌性疲乏的癥狀及體征,類似于中醫學“虛勞”范疇,其病因病機無外乎氣血陰陽的虛衰,臟腑的虛損,治療原則以補虛為主[7]。中醫學認為癌癥的發病關鍵是“內虛”,主要是體內正氣虧虛,邪氣停于體內,形成痰濕、瘀血等病理產物,導致臟腑氣血經絡運行不暢,機體“內環境”改變,最終形成腫瘤[8]。癌因性疲乏的發生與癌癥疾病本身有關,臟腑功能在已受損的情況下,加之化療的不良反應,五臟虛損更為嚴重,臟腑虛損以脾腎為主[9]。脾為后天之本,氣血生化之源,脾主四肢;若脾臟受損,則氣血乏源,四肢肌肉失養見四肢酸困無力,少氣懶言。腎為先天之本,主骨生髓,腎的精氣是臟腑陰陽氣血之根本;若病久及腎,腎氣不足,則神疲乏力、腰膝酸軟等。然腎為胃之關,若脾氣不足,必損腎陽,則脾腎陽虛出現全身乏力,加重疲勞[8-11]。樸炳奎教授研制的補益脾腎方藥治療癌因性疲乏具有一定療效。現將臨床觀察結果總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取中國中醫科學院廣安門醫院肺病科及腫瘤科2017年1月至2018年12月經病理診斷為肺癌患者84例,按照抽簽的方法隨機分為治療組和對照組。其中治療組42例,女16例,男26例,年齡44～63(55.46±5.39)歲,TNM分期(Ⅲ期15例,Ⅳ期27例);對照組43例,女15例,男28例,年齡37～64(55.86±6.56)歲,TNM分期(Ⅲ期18例,Ⅳ期25例)。兩組患者一般資料進行統計學分析,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準西醫診斷標準:符合《2018版 NCCN 臨床實踐指南:非小細胞肺癌》[12]中非小細胞肺癌的診斷標準以及癌因性疲乏的診斷標準及分期標準。

中醫診斷標準:符合脾腎兩虛證,主癥:倦怠,神疲,納少,腹脹,便溏,腰膝酸軟,舌質淡,脈細;次癥:自汗,畏寒肢冷,消瘦,氣短,懶言,記憶力減退。符合主癥中任意3項及次癥2項即可診斷。

1.3 病例納入與排除標準納入標準:(1)符合非小細胞肺癌病理診斷;(2)符合癌因性疲乏診斷標準及中醫診斷;(3)肺癌分期處于Ⅲ～Ⅳ期,未行手術治療,且Karnofsky功能狀態評分(Karnofsky performance status,KPS)>50%可行化療;(4)患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

排除標準:(1)不符合上述中西醫診斷;(2)經綜合評估后不適合行化療的患者;(3)合并有心、肝、腎等嚴重疾病及精神異常的患者;(4)對地塞米松及化療藥物過敏的患者;⑤拒絕參與本次研究的患者。

1.4 治療方法兩組患者均采用AP方案(注射用培美曲塞二鈉,每瓶0.5 g,500 mg·m-2,國藥準字H20093996,江蘇豪森藥業集團有限公司;注射用順鉑,每瓶10 mg,20 mg·m-2,國藥準字H37021358,齊魯制藥有限公司),21 d為1個周期。治療組聯合補益脾腎方藥,方藥組成:白術30 g,山藥30 g,枳殼10 g,益智仁12 g,陳皮15 g,炒三仙各24 g,姜半夏10 g,土茯苓9 g,半枝蓮15 g,生薏苡仁30 g,蒲公英30 g,黃芪60 g,太子參30 g,枸杞15 g,肉桂 10 g,甘草9 g。水煎,分早晚飯后服用,每日1劑。對照組在化療的基礎上聯用地塞米松磷酸鈉注射液(國藥準字H42020232,武漢濱湖雙鶴藥業有限責任公司)每次10 mg。若治療期間出現其他任何突發狀況,可對癥治療緊急處理。

1.5 觀察指標分別于化療前1 d、化療結束后及化療結束后7 d對患者進行評估,并記錄Piper疲乏量表(pipers′ fatigue scale,PFS)評分,包括行為疲乏、認知疲乏、情感疲乏、軀體疲乏4部分,PFS共有22個條目,每個條目又分為3個開放式問題。分值采用0～10分評定,數值越大表示疲乏程度越嚴重,詳細為:0表示沒有,1～3表示輕度;4～6表示中度;7～10表示重度,然后分別計算各部分平均分。同時檢測白細胞、血紅蛋白及血清白蛋白、CD4、CD8等客觀指標。

1.6 療效判定標準完全緩解:實體瘤體積縮小>50%,且乏力癥狀完全消失;顯效:實體瘤體積縮小30%～50%,且乏力癥狀緩解>50%;有效:實體瘤體積縮小10%～30%,且乏力癥狀緩解30%～50%;無效:實體瘤體積無明顯變化,且乏力癥狀緩解<30%。

有效率=(完全緩解+顯效+有效)/n×100%

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較兩組患者臨床療效相當,治療組有效率(100.0%)高于對照組(95.2%),治療組較對照組略有優勢。詳細情況見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 例

2.2 兩組患者治療前后PFS評分比較兩組患者治療前PFS評分比較,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。治療組治療后行為疲乏、認知疲乏、情感疲乏、軀體疲乏評分較治療前均明顯降低,差異具有統計學意義(P<0.05);對照組治療后行為疲乏評分和軀體疲乏評分較治療前改善,且差異具有統計學意義(P<0.05),而認知疲乏評分和情感疲乏評分未見明顯改變,表明對照組患者疲乏改善效果不理想。治療后,治療組行為疲乏、認知疲乏、情感疲乏、軀體疲乏評分與對照組比較,差異具有統計學意義(P<0.05),表明與對照組比較,治療組患者的疲乏改善更有優勢。詳細情況見表2。

表2 兩組患者治療前后PFS評分比較 分)

2.3 兩組患者治療前后血細胞計數比較治療前兩組患者血細胞計數比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。治療組和對照組治療前后白細胞計數及血紅蛋白水平均下降,差異具有統計學意義(P<0.05)。詳細情況見表3。

表3 兩組患者治療前后血細胞計數比較

2.4 兩組患者治療前后CD4細胞百分比比較兩組治療前CD4細胞百分比比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。治療后,兩組患者CD4細胞百分比比較,差異具有統計學意義(P<0.05),與本組治療前比較,治療組CD4細胞百分比顯著升高(P<0.05)。具體見表4。

表4 兩組患者治療前后CD4細胞百分比比較

2.5 兩組患者治療前后CD8細胞百分比比較治療前對照組和治療組CD8百分比比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。治療后,兩組患者CD8細胞百分比比較,差異具有統計學意義(P<0.05);其中,治療組CD8細胞百分比較治療前改善,差異具有統計學意義(P<0.05),治療組優于對照組。具體見表5。

表5 兩組患者治療前后CD8細胞百分比比較

3 討論

肺癌是目前世界上最常見的惡性腫瘤,原發性支氣管肺癌發病率逐漸上升[13],隨著現代診療技術的發展、環境污染的加重,肺癌已成為我國發病率及病死率最高的癌種,是全球癌癥相關死亡的主要原因之一,病死人數居癌癥病死人數之首[14]。據估計,2012年新增病例180萬例,病死160萬人。肺癌在組織學上可分為兩類,即小細胞肺癌與非小細胞肺癌。吸煙是導致肺癌最重要的危險因素,其他危險因素包括二手煙、職業暴露以及其他有害物質暴露等。肺癌的治療主要是通過手術治療、放療和化療達到治愈或控制病情的目的,但是放射治療仍有部分患者表現出放療抵抗,或在化療過程中表現為化療耐藥,而且大多數新病例是60歲甚至70歲以上的老年人群,此類人群常伴有其他疾病或者體質虛弱不能耐受放化療,部分晚期惡病質患者KPS評分和ECOG評分較低,綜合評估后不適合放化療的患者常常會選擇姑息治療[9]。

CRF對患者的身體、情感和心理健康都有很大影響,50%～90%的癌癥患者合并該癥。疲勞的發生往往伴隨著其他癥狀,如疼痛、痛苦、食欲不振、嗜睡或睡眠紊亂等。CRF在肺癌患者中出現的頻率較高,但其病理生理學機制尚不明確,亦無有效手段進行充分的診斷和治療[15]。中醫藥在我國已廣泛應用于肺癌的治療,研究表明中藥可以輔助治療癌癥、延緩癌癥病情進展、增強身體免疫系統、改善因化療引起的并發癥和不良反應[16]。中藥在減毒增效的同時,還具有預防腫瘤發生、減少腫瘤復發和轉移的作用[17]。癌因性疲乏是癌癥患者的一種主觀感受,其療效評定需在一定程度上增加客觀指標。本研究不僅觀察患者的骨髓抑制程度、免疫細胞水平等客觀指標,還觀察患者癥狀的改善、中醫證候積分等主觀指標,客觀評價患者的化療相關性CRF的改善情況以及患者生存質量改善程度。

化療是治療晚期非小細胞肺癌患者的首選方案,為保證患者得到有效的治療,所有患者均應接受以化療為基礎的治療方案[18]。有研究表明化療前及化療期間使用地塞米松磷酸鈉注射液可以減輕化療后導致的疲乏,可能與糖皮質激素的應激反應及調節機體代謝等機制有關[13]。筆者在臨床診治患者的過程中發現,多數患者是因為化療后出現較為嚴重的疲乏前來就診,臨床辨證多以氣虛為主,病變臟腑多在脾腎,故治療組選用樸炳奎教授補益脾腎方藥[19]。該方治療腫瘤化療后CRF效果較好。在中醫理論中,氣是構成人體和維持人體生命活動的極細微物質,在人體中發揮著重要作用[20],從中醫學角度分析,CRF為虛證,主要因患者氣血陰陽失調而引起,所以許多CRF患者在化療后出現疲勞、呼吸短促、脈搏微弱等癥狀,這些癥狀與中醫理論氣虛的癥狀極為相似。方中太子參、黃芪、白術、山藥、陳皮、姜半夏,主要補益脾胃之氣,安后天之本。且方中半夏經現代藥理學證實具有一定的抗腫瘤作用。《素問·靈蘭秘典論》云:“腎者,作強之官,伎巧出焉。”方中益智仁、肉桂、枸杞子等藥物具有補益腎精、腎氣的作用,腎中精氣充足則精力旺盛;薏苡仁具有補虛之功效,方中取佐助之意;樸老認為腫瘤的治療應注意“固本清源”,故方中加入蒲公英、半枝蓮、土茯苓清熱解毒、止痛散結,且現代藥理學證實其提取物具有抗腫瘤活性。全方共奏補益脾腎、化瘀解毒之功,從而達到減輕患者癥狀的目的[21]。本研究通過PFS評分量表進行評估發現,治療組患者疲乏改善情況顯著優于對照組,提示中醫藥可以在一定程度上改善患者癥狀,提高生活質量,延長患者生存時間。