鄭玉玲辨治甲狀腺癌用藥規律*

劉夢雅,鄭玉玲,張亞玲,朱燃培

1.河南中醫藥大學,河南 鄭州 450046; 2.河南中醫藥大學第一附屬醫院,河南 鄭州 450000

甲狀腺癌是內分泌系統中最常見的惡性腫瘤。2021年國際癌癥研究機構(IARC)報告,全球甲狀腺癌發病率3.0%,每年新發病例58.62萬例[1]。我國發病率亦呈現上升趨勢,該病已成為影響居民生命健康的主要癌癥之一[2]。早期患者無明顯癥狀,晚期可出現局部腫塊疼痛,甚者出現氣管、食管壓迫癥狀,局部侵犯嚴重時可出現聲音嘶啞、吞咽困難等[3]。臨床治療方面,甲狀腺癌以手術為主,術后配合131碘治療、TSH抑制治療以及局部放療等[4],雖然手術對甲狀腺癌病灶擴散的控制力度較為顯著,但術后會出現失音、氣管塌陷、失眠、精神抑郁、低鈣血癥、甲狀腺功能低下及頭痛等并發癥[5-10],嚴重降低了患者的生活質量。近年來,關于中醫藥治療甲狀腺癌經驗的報道逐漸增多,研究指出甲狀腺癌患者術后配合中醫藥治療能升高甲狀腺激素含量,減少優甲樂用量,而且能緩解患者的不良反應,有效減少復發率和轉移率[11-12]。中西醫結合治療甲狀腺癌是未來的主要手段。

鄭玉玲教授,全國首屆岐黃學者、第六批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師、博士研究生導師,從事惡性腫瘤的中西醫結合防治工作30余年,重視發揮中西醫結合的優勢治療甲狀腺癌。本文通過對鄭玉玲教授治療甲狀腺癌的門診處方進行數據挖掘,從而總結其用藥規律及特色,為中醫藥治療甲狀腺癌提供思路,現將研究內容及分析結果論述如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集河南中醫藥大學第一附屬醫院和河南中醫藥大學第三附屬醫院國醫堂鄭玉玲教授的門診病例,嚴格依據納入標準與排除標準對病例進行刪選,最終納入61例患者。

1.2 納入標準(1)有明確病理學診斷的甲狀腺癌患者;(2)基本信息完整,包括姓名、性別、年齡、臨床表現及用藥等;(3)至少就診2次。

1.3 排除標準(1)中藥處方記錄不完整者;(2)同時服用其他醫生的中草藥者。

1.4 數據規范化中藥名稱、藥性、藥味、歸經、功效分類參照全國高等中醫藥院校教材《中藥學》[13]進行規范。對采用不同炮制方法的同一藥物,均視為一種藥物,如酸棗仁和炒酸棗仁統一為酸棗仁。將藥性分為寒、熱、溫、涼、平、微寒、微溫。藥味為酸、苦、甘、辛、咸、澀、淡。以一味中藥出現一次為計數來統計該中藥應用次數,若一味中藥入多經,則分別進行計數。同理,進行藥物的性味和功效統計。

1.5 統計學方法運用Excel 2010表格建立符合條件的病歷信息數據庫,通過IBM SPSS Statistics 25.0對相關數據進行頻數統計、聚類分析,SPSS Modeler18.0進行關聯規則分析。

2 結果

2.1 一般資料分析納入患者61例,就診年齡26～85歲,位于46～56歲的人數最多,為23例,其次56～66歲,為12例。女52例,男9例,男女比例為16,女性明顯多于男性。

2.2 常用方劑頻數分析共納入處方168首,包含61首方劑,其中當歸芍藥散使用頻率最高,為8.93%,具體方劑使用情況見表1。

表1 使用頻率前5位的方劑頻數表 (次)

2.3 高頻方劑主癥標準化數據分析顯示高頻方劑為當歸芍藥散,為15次。根據檢索數據,篩選應用本方所有患者,根據就診信息提取主要癥狀,建立當歸芍藥散癥狀分布表,見表2。

表2 當歸芍藥散癥狀分布表

2.4 中藥應用情況統計納入的168首處方共選用198味中藥,總頻次為2 074次,其中柴胡86次(51.20%)、甘草70次(41.67%)、夏枯草69次(41.07%)、茯苓68次(38.69%),白術59次(35.12%),當歸59次(35.12%),出現頻率均>35%。使用頻次排名前20位的核心中藥(頻率≥15%)分布情況見表3。

表3 核心中藥分布情況 (次)

2.5 中藥功效統計將核心中藥(頻率≥15%)進行藥物分類統計,其中補虛藥應用頻次及中藥種類最多,分別為261次、5味,中藥功效分布情況詳見表4。

表4 核心中藥功效分布表

2.6 常用單味藥統計分析對使用頻次前20位的核心中藥(頻率≥15%)進行藥性、藥味、歸經的統計,具體分布情況見表5。

表5 高頻中藥性味、歸經統計表

2.7 核心中藥藥性、藥味、歸經統計

2.7.1 核心中藥藥性統計將使用頻次前20位的核心中藥(頻率≥15%)進行藥性統計,結果顯示:溫性最多,為374次,其次為平性藥物,227次,具體見圖1。

圖1 核心中藥四氣雷達分布圖

2.7.2 核心中藥五味統計將使用頻次前20位的核心中藥(頻率≥15%)進行藥味統計,結果顯示,辛味最多,526次,其次為苦味,437次,具體見圖2。

圖2 核心中藥五味雷達分布圖

2.7.3 核心中藥歸經統計將使用頻次前20位的核心中藥(頻率≥15%)進行歸經統計,結果顯示,藥物以入脾經(534次)、肺經(490次)、肝經(479次)較多,具體見圖3。

2.8 核心中藥聚類分析將使用頻次前20位的核心中藥(頻率≥15%)進行聚類分析,對標度20～25的高頻中藥進行聚類分析,得出2個聚類方。在標度0～5得到3組對藥:茯苓+白術、當歸+白芍、夏枯草+莪術,見圖4。

圖4 聚類分析樹狀圖

2.9 核心中藥因子分析運用IBM SPSS Statistics 25.0軟件對使用頻次前20位的核心中藥(頻率≥15%)進行因子分析。成分轉化矩陣見圖5,具體統計結果見表6。

圖5 旋轉空間中的成分圖

表6 旋轉后的成分矩陣

2.10 核心中藥關聯規則分析運用SPSS Modeler 18.0軟件,對使用頻率≥15%核心中藥(前20位)進行關聯規則分析,設置最小規則支持度40,置信度95%,得到7個核心藥物組合(表7),關聯網絡展示見圖6。

圖6 高頻藥物之間的關聯規則網絡展示

表7 核心藥物關聯規則

2.11 核心藥對分析運用SPSS Modeler 18.0軟件對核心中藥(頻率≥15%)進行關聯規則分析,設置最大連接數80,強鏈接下限40,挖掘常用藥對組合,得到核心藥物組合11個(表8)。

表8 核心中藥藥對組合

3 討論

甲狀腺癌歸屬于中醫學“癭瘤”范疇,宋代《圣濟總錄》將癭瘤分為五癭,陳無擇在《三因方》中具體描述了五癭,其中“堅硬不可移者,名曰石癭”,與甲狀腺癌的描述較為符合。關于其發病,《圣濟總錄》云:“因山水飲食而得之,憂勞氣則本于七情,或結而不散是也。”指出本病的發生與環境、飲食、情志等因素緊密相關。對于其病機,宋代《仁齋直指方論·癭瘤方論》云:“氣血凝滯,結為癭瘤。”《外科正宗·癭瘤論》云:“夫人生癭瘤之癥……乃五臟瘀血、濁氣、痰滯而成。”提出氣、痰、瘀壅結于頸前是甲狀腺癌發病的主要病機。后人在此基礎上進一步概括為“氣、痰、瘀、毒、虛”[14]。根據國內外最新研究結果,西醫認為甲狀腺癌的發病原理與多種因素相關,如肥胖、放射因素、碘攝入量、基因突變、應激等[15]。鄭玉玲教授認為腫瘤為本虛標實之癥,甲狀腺癌的病機多與氣滯、痰凝、血瘀有關,甲狀腺居肝循行之所,肝郁氣滯,氣機運行不暢,津液滲利失常,積聚成痰,氣郁痰結,內壅臟腑,外堵經絡,絡脈不通則滯而成瘀,痰瘀因肝氣上逆并隨肝經循行交結于頸部而成癌,治療當以補益氣血、理氣化痰和消癭散結為主。

本研究通過收集近年來鄭玉玲教授治療甲狀腺癌的門診信息,對其治療甲狀腺癌的用藥規律進行總結分析,為臨床治療提供參考。

3.1 藥物頻次、屬性及歸經分析本研究結果顯示,納入分析168首處方,使用頻率前20位的核心中藥(頻率≥15%),分別為柴胡、甘草、夏枯草、茯苓、白術、當歸、莪術、川芎、半夏、神曲、白芍、貝母、桂枝、牡蠣、黃芩、酸棗仁、陳皮、黨參、郁金和僵蠶。柴胡具有疏肝解郁,調暢氣機之功效,西醫認為柴胡皂苷亦可調控凋亡基因的表達,阻滯腫瘤細胞分裂周期,誘導癌細胞分化,從而抑制腫瘤細胞的增殖[16]。鄭玉玲教授在治療甲狀腺癌時常選用柴胡,柴胡和黃芩為治療少陽病的常用組合,兩者配伍使用,調和少陽樞機,疏達肝膽氣機,暢通三焦通道,可治療甲狀腺癌氣滯、痰凝和血瘀錯雜之態。其余主要為健脾益氣補血藥(甘草、白術、當歸、白芍、神曲、黨參)、清熱化痰利濕藥(茯苓、半夏、貝母)、行氣解郁活血藥(川芎、陳皮,郁金)、散結消瘰藥(夏枯草、莪術、桂枝,牡蠣,僵蠶)等。癭病的基本病理特點是氣滯痰凝壅結頸前,久則血行瘀滯,脈絡瘀阻,日久痰氣郁結化火,出現肝火旺盛及心肝陰虛,其治療原則以化痰軟堅、活血化瘀、疏肝理氣、清熱瀉火為主[17]。以上藥物頻次結果為臨床治療甲狀腺癌選方用藥提供了有效的參考依據。

通過功效分析,鄭玉玲教授運用最多的為補虛藥,甲狀腺癌屬于有形實邪,性質屬陰,邪盛正衰,氣化不利、陰邪凝聚而為癭瘤。《素問·評熱病論》曰:“邪之所湊,其氣必虛。”邪氣結于頸部,則必有正氣不足;并且尋求中醫治療多為甲狀腺癌術后患者,西醫手術屬中醫祛邪之法,祛邪必傷正,故鄭玉玲教授在治療時,用藥謹慎,以扶正為主,多選性溫和、入脾經的藥物,因補藥多性溫,入脾多為補益,補益先后天之本可以增強人體正氣,從而提高機體免疫力。除運用補虛藥外,鄭玉玲教授還常使用清熱藥和活血化瘀藥,酌加味苦性辛之藥,辛行氣血、苦可散結,在扶正的基礎上加以祛邪,使扶正而不留邪,邪去而不傷正。

3.2 藥物組方規律設置最大連接數80,強鏈接下限40,進行關聯規則分析,挖掘常用藥對組合,得到核心藥物組合11組,C1柴胡和夏枯草,夏枯草具有清肝明目、散結消腫之功效。涂星強等[18]采用網絡藥理學及分子對接技術分析了夏枯草治療甲狀腺癌的主要活性成分及作用靶點,認為夏枯草中含有的成分具有抗甲狀腺癌作用,在91個靶點蛋白對應的關鍵基因中,AKTI、VEGFA、MYC起到重要作用。兩者合用共奏清熱散結之效;C2為茯苓和白術,二者合用補益脾胃之氣兼以利水滲濕;C3茯苓和當歸合用健脾補血活血,扶正與祛邪兼顧;C4白術和當歸、C11當歸和白芍均為補虛藥,以補益正氣為主;C5夏枯草和莪術均為祛邪藥,活血散結以祛有形實邪;C6柴胡和甘草合用補氣疏肝;C7柴胡和茯苓,茯苓具有利水滲濕和健脾安神之功效,西醫認為茯苓主要是通過抗增殖細胞毒作用,誘導細胞凋亡,抑制DNA拓撲異構酶活性,抗侵襲,阻滯細胞周期,逆轉細胞耐藥性,免疫調節等方式發揮抗腫瘤作用[19],兩者合用攻補兼施,以攻邪為主;C8柴胡和當歸、C9柴胡和白術兩組藥對均在補益氣血的基礎上加以疏肝;C10甘草和茯苓合用,利濕而不傷正。

3.3 高頻方劑分析通過對鄭玉玲教授用藥規律分析得出,當歸芍藥散使用次數最多,頻數為15次,頻率為8.93%。據方劑癥狀分布表(表2)得出,應用此方的辨證要點為眠差、乏力、乳房脹痛、大便異常。甲狀腺癌的發病多與肝郁氣滯相關,氣滯則津不行,凝結成痰,郁而化火,痰熱內擾,則眠差;不通則痛,不榮則痛,肝郁痰凝、氣血不足均致乳房脹痛,肝郁疏泄不及,脾之運化受損,易出現大便異常;加之患者患病后常先行西醫手術、放化療等,正氣已傷,脾胃虧虛,后天生化乏源,故患者自覺乏力。當歸芍藥散首見于《金匱要略》,芍藥能瀉能散,能補能收,能升能降,故倍用芍藥為君以瀉肝木,利陰塞,旨在養血柔肝,緩急止痛,通利三焦。川芎辛溫通散,當歸補血活血助芍藥活血化瘀,調暢氣機;澤瀉利水養陰,與芍藥為伍,利水而不傷陰,川芎、澤瀉配伍可補益肝脾、利水除濕,助君藥養血利水,共為臣藥。茯苓健脾利水;白術健脾益氣,燥濕利水,共為佐使藥。茯苓與白術為對藥,增補脾胃之功效,制水而補中焦使氣血生;澤瀉配伍茯苓,可淡滲利水;當歸可助白術補氣活血。諸藥合用共奏活血化瘀,健脾利濕之功效,與甲狀腺癌的氣滯、痰凝和血瘀的病機遙相呼應。張志鵬等[20]認為,當歸芍藥散可通過減少腫瘤壞死因子-α生成,發揮免疫保護及抗炎性因子的作用;減少白細胞介素-1合成發揮適量免疫應答及抗炎作用;并可減少細胞間黏附分子-1分泌抗粘連,控制炎癥發展。

藥物規律分析得出鄭玉玲教授臨床遣方用藥,視病機之不同,靈活選方,處方博采眾家之長,如當歸芍藥散、逍遙散、越鞠丸、薯蕷丸等,辨證應用,因人而異。此外,鄭玉玲教授認為甲狀腺癌的病情并不單純,病理因素錯綜復雜,以正氣虧虛為本,早期邪實較盛,氣滯痰火郁結,中后期痰瘀互結兼脾腎虧虛,屬虛實夾雜之證,故所在的階段不同治療措施也有所偏重,早期以祛邪為主,兼顧扶正;中后期注重扶正與祛邪兼施,不可祛邪太過。

本次研究在收集鄭玉玲教授治療甲狀腺癌門診病歷資料的基礎上,探析其治療甲狀腺癌的用藥規律,以期為此病的治療提供選藥參考依據。但本次研究中納入樣本量有限,應繼續擴大樣本量進行研究和數據挖掘,下一步將患者舌脈與藥物之間的關聯規律進行分析,以期更深入地討論總結鄭玉玲教授辨治甲狀腺癌的經驗。