糖尿病合并慢性心腦血管疾病患者血糖變異性與心律失常的關系

周澤平 柳景芬

[摘要]?目的?分析不同年齡段2型糖尿病合并慢性心腦血管疾病患者血糖變異性與心律失常的相關性。方法?選取2011年1月至2021年12月麗水市第二人民醫院收治的2型糖尿病合并慢性心腦血管疾病患者1242例進行回顧性分析，根據年齡將其分為青年糖尿病組（n=246）、中年糖尿病組（n=386）及老年糖尿病組（n=610），收集所有患者動態血糖及心電圖監測結果，采用Eta值及二元Logistic回歸分析血糖變異性與心律失常的關系。結果?老年糖尿病組全天血糖標準差（standard?deviation?of?blood?glucose，SDBG）、平均血糖波動幅度（mean?amplitude?glycemicexcursi，MAGE）及最大血糖波動幅度（largest?amplitude?of?glycemic?excursion，LAGE）均明顯高于青年糖尿病組及中年糖尿病組，中年糖尿病組LAGE明顯高于青年糖尿病組，差異均有統計學意義（P<0.05）；老年糖尿病組房性心動過速（atrial?tachycardia，AT）及室性早搏（ventricular?premature?beat，VPB）發生率明顯高于青年糖尿病組及中年糖尿病組，房性早搏（atrial?premature?beats，APB）發生率明顯高于青年糖尿病組，差異均有統計學意義（P<0.05）；中年糖尿病組中，MAGE、血糖高于目標范圍時間（time?above?range，TAR）與心律失常呈正相關（P<0.05）；老年糖尿病組中，葡萄糖目標范圍內時間（time?in?range，TIR）與心律失常呈負相關（P<0.05），MAGE、血糖低于目標范圍時間（time?below?range，TBR）與心律失常呈正相關（P<0.05）。結論?積極控制中老年患者的血糖變異性有助于降低嚴重心律失常的發生風險。

[關鍵詞]?2型糖尿病；心腦血管疾病；血糖變異性；心律失常

[中圖分類號]?R587.1??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.11.011

Relationship?between?blood?glucose?variability?and?arrhythmia?in?diabetes?mellitus?complicated?with?chronic?cardiovascular?and?cerebrovascular?diseases

ZHOU?Zeping，?LIU?Jingfen

Department?of?Gerontology，?the?Second?People's?Hospital?of?Lishui，?Lishui?323000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?analyze?the?relationship?between?blood?glucose?variability?and?arrhythmia?in?patients?with?type?2?diabetes?and?chronic?cardiovascular?and?cerebrovascular?diseases?at?different?ages.?Methods?A?total?of?1242?patients?with?type?2?diabetes?mellitus?combined?with?chronic?cardiovascular?disease?admitted?to?the?Second?People's?Hospital?of?Lishui?from?January?2011?to?December?2021?were?selected?for?retrospective?analysis，?and?were?divided?into?the?young?diabetes?group?（n=246），?middle-aged?diabetes?group?（n=386）?and?elderly?diabetes?group?（n=610）?according?to?their?age.?Ambulatory?glucose?and?electrocardiogram?（ECG）?monitoring?results?were?collected?from?all?patients，?and?Eta?value?and?binary?Logistic?regression?were?used?to?analyze?the?relationship?between?blood?glucose?variability?and?arrhythmia.?Results?The?standard?deviation?of?whole?day?blood?glucose?（SDBG），?mean?blood?glucose?fluctuation?range?（MAGE）?and?maximum?blood?glucose?fluctuation?range?（LAGE）?in?the?elderly?diabetes?group?were?significantly?higher?than?those?in?the?young?diabetes?group?and?middle-aged?diabetes?group.?LAGE?was?significantly?higher?in?the?middle-aged?diabetes?group?than?that?in?the?young?diabetes?group?（P<0.05）.?The?incidence?of?atrial?tachycardia?（AT）?and?ventricular?premature?beats?（VPB）?in?the?elderly?diabetes?group?were?significantly?higher?than?those?in?the?young?and?middle-aged?diabetes?groups.?The?incidence?of?atrial?premature?beats?（APB）?was?significantly?higher?than?that?in?the?young?diabetes?group?（P<0.05）.?In?the?middle-aged?diabetes?group，?the?time?of?MAGE?and?blood?glucose?above?the?target?range?（TAR）?was?positively?correlated?with?arrhythmia?（P<0.05）.?In?the?elderly?diabetes?group，?the?time?within?the?target?glucose?range?（TIR）?was?negatively?correlated?with?arrhythmia?（P<0.05），?and?the?time?for?MAGE?and?blood?glucose?below?the?target?range?（TBR）?were?positively?correlated?with?arrhythmia?（P<0.05）.?Conclusion?Active?control?of?blood?glucose?variability?in?middle-aged?and?elderly?patients?can?help?reduce?the?risk?of?severe?arrhythmia.

[Key?words]?Type?2?diabetes;?Cardiovascular?and?cerebrovascular?diseases;?Blood?glucose?variability;?Arrhythmia

糖尿病是影響心血管健康的重要危險因素，血糖水平增高與高血壓患者發生急性心肌梗死后嚴重冠狀動脈病變具有密切關系[1-2]。相較于持續高血糖，血糖變異性對心血管健康的危害更大[3]。但目前血糖變異對加劇心血管疾病進展的發生機制仍未明確，既往認為可能與氧化應激、非酶糖基化、內皮功能障礙及炎癥激活等因素有關[4-5]。奚玨等[6]研究證實2型糖尿病血糖波動增加可導致心律失常的發生風險增大。同時，較大的血糖變異性還會導致心電圖QTc間期延長及離散度增加，說明控制血糖變異性對改善患者預后具有重要意義[7]。目前國內關于不同年齡段2型糖尿病合并慢性心血管疾病患者血糖變異性對心律失常的影響方面仍然鮮有報道，因此本研究重點圍繞該方面進行了研究。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2011年1月至2021年12月麗水市第二人民醫院收治的2型糖尿病合并慢性心腦血管疾病患者1242例進行回顧性分析。根據《中國老年糖尿病診療指南（2021年版）》[8]及借鑒2020年Lancet委員會《癡呆預防、干預和護理》[9]中各年齡階段劃分，將年齡<45歲劃分為青年期，年齡45～64歲劃分為中年期，年齡≥65歲劃分為老年期。根據年齡將患者分為青年糖尿病組（n=246）、中年糖尿病組（n=386）及老年糖尿病組（n=610）。納入標準：①年齡≥18歲；②符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》相關診斷標準[10]；③確診為慢性心腦血管疾病（包括腦血管病、冠心病、外周動脈疾病）；④無糖尿病急性并發癥（如酸中毒、高滲性高血糖狀態等）；⑤6個月內未使用對心率變異性構成影響的藥物（如胺碘酮、普羅帕酮、奎尼丁等）。排除標準：①安裝有人工心臟起搏器；②永久性心房顫動或房室傳導阻滯；③先天性心臟病、各種原因引起的心肌炎；④合并嚴重感染、貧血、中重度肝功能障礙以及晚期腫瘤；⑤合并精神病或既往精神病史；⑥甲狀腺功能障礙及電解質紊亂者。本研究通過麗水市第二人民醫院倫理委員會審批（倫理審批號：20221014-1）。

1.2??方法

1.2.1??臨床資料收集??從病歷系統中收集并記錄全部患者的一般資料，包含性別、年齡、身高、體質量、收縮壓、舒張壓、病史、合并癥、病程等；采集早晨空腹靜脈血，送檢驗科檢測空腹血糖、糖化血紅蛋白（hemoglobina1c，HbA1c）、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇（high-density?liptein?cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-?density?lipoprotein?cholesterol，LDL-C）、肌酐及尿酸等指標。其中，空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C、肌酐以及尿酸均采用羅氏公司全自動生化分析儀（型號：COBAS?8000）檢測；HbA1c采用美國伯樂糖化血紅蛋白檢測儀（型號：D10）檢測。

1.2.2??慢性心腦血管疾病定義??①腦血管病：包含腦動脈硬化、腦血管病性癡呆以及腦動脈盜血綜合征。a.腦動脈硬化，存在頭痛、頭暈、疲乏、記憶衰退、共濟失調等癥狀，無局灶性腦功能損害體征，彩超提示頸內動脈顱外段粥樣硬化斑塊，CT或MRI提示多發性腔隙灶、皮質下動脈硬化性腦病等；若有短暫性腦缺血發作或腦梗死病史，直接判定為腦動脈硬化；b.腦血管病性癡呆，有血管性腦損傷證據（CT或MRI示腦血管病變、腦卒中病史等），存在顯著認知障礙的認知域≥1個，對日常生活獨立性構成嚴重影響，癡呆與血管性腦損傷或腦血管事件有時間關系[11]；c.腦動脈盜血綜合征，有肢體輕癱、眩暈等典型癥狀，鎖骨下動脈盜血時通過數字減影血管造影可觀察到椎動脈起始處鎖骨下動脈閉塞/狹窄，椎動脈顯影對比度降低，嚴重時可觀察到造影劑由對側椎動脈向患側椎動脈逆流并流至鎖骨下動脈遠心端。②冠心病：包含穩定型心絞痛、缺血性心肌病以及隱匿性冠心病。a.缺血性心肌病，存在呼吸困難、心絞痛、心律失常等臨床表現，心臟（尤其是左心室）明顯擴大，超聲心動圖觀察到心功能不全征象，但因其他器質性心臟病引起心臟血流動力學紊亂而導致的心臟擴大和心力衰竭除外；b.隱匿性冠心病，基本無明顯臨床癥狀表現，極少患者可伴出汗、胸悶、胸痛等，動態心電圖和（或）心電圖運動試驗提示僅存在心肌缺血改變。③外周動脈疾病：本研究主要為動脈硬化性閉塞癥。

1.2.3??血糖變異性監測??患者原降糖治療方案入院后維持不變，采用美國美敦力動態血糖監測系統連續監測72h血糖變異性，埋置感應探頭于下腹部，1～2h后對探頭進行初始化，同時每天輸入4次指尖血糖校正，每天測量228個血糖值變化，動態血糖監測記錄由內分泌科醫師解讀，并記錄或計算如下血糖變異性參數。①全天血糖標準差（standard?deviation?of?blood?glucose，SDBG）：血糖監測過程中測量值的標準偏差；②平均血糖波動幅度（mean?amplitude?glycemicexcursi，MAGE）：去除所有<1的SDBG的血糖波動后，按照第1個有效波動方向計算血糖波動平均值；③日間血糖平均絕對差（mean?of?daily?differences，MODD）：連續2d內相應測量值相減去絕對值的平均水平；④最大血糖波動幅度（largest?amplitude?of?glycemic?excursion，LAGE）；⑤血糖低于目標范圍時間（time?below?range，TBR）；⑥葡萄糖目標范圍內時間（time?in?range，TIR）；⑦血糖高于目標范圍時間（time?above?range，TAR）；⑧變異系數：血糖監測過程中血糖最高值與最低值的差值。監測期間患者可正常飲食及日常活動。

1.2.3??心律失常??采用深圳博英BI9800型動態心電圖儀進行72h動態心電圖監測，記錄平均心率、QTc間期以及心律失常的發生情況，心律失常包含房性早搏（atrial?premature?beats，APB）、室性早搏（ventricular?premature?beat，VPB）、房性心動過速（atrial?tachycardia，AT）、室性心動過速（ventricular?tachycardia，VT）及竇性心動過速（sinus?tachycardia，ST）等，動態心電圖監測記錄均由心內科醫師解釋。

1.3??統計學方法

采用SPSS?26.0統計學軟件對數據進行分析和處理，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[M（Q1，Q3）]表示，多組比較采用單因素方差分析或Kruskal-Wallis?H檢驗，兩兩比較采用LSD-t檢驗或Nemenyi法檢驗；計數資料采用例數（百分比）[n（%）]表示，多組比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，采用Bonferroni法校正檢驗水準后再進一步進行兩兩比較。采用Eta值及二元Logistic回歸分析不同年齡段患者血糖變異性與心律失常的關系。

2??結果

2.1??臨床特征比較

3組患者年齡、體質量指數、舒張壓、糖尿病病程、空腹血糖、HbA1c以及三酰甘油水平比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2??血糖變異性指標比較

老年糖尿病組SDBG、MAGE及LAGE均明顯高于青年糖尿病組及中年糖尿病組，中年糖尿病組LAGE明顯高于青年糖尿病組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3??心律失常相關指標比較

老年糖尿病組平均心率明顯低于青年糖尿病組及中年糖尿病組，平均QTc間期明顯長于青年糖尿病組及中年糖尿病組，差異均有統計學意義（P<0.05）；中年糖尿病組平均QTc間期明顯長于青年糖尿病組，差異有統計學意義（P<0.05）；老年糖尿病組AT、VPB、APB發生率明顯高于青年糖尿病組及中年糖尿病組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.4??不同年齡段患者血糖變異性與心律失常的關系

中年糖尿病組中，MAGE、TAR與心律失常呈正相關（P<0.05）；老年糖尿病組中，TIR與心律失常呈負相關（P<0.05），MAGE、TBR與心律失常呈正相關（P<0.05），見表4。Logistic回歸分析控制合并心腦血管疾病、糖尿病病程、血壓、體質量指數、空腹血糖、HbA1c、血脂等混雜因素后，上述血糖變異性指標均為中老年患者發生心律失常的獨立影響因素，見表5。

3??討論

相較于持續性高血糖狀態，血糖變異性對糖尿病患者的影響更大[12]。控制糖尿病患者的血糖變異性，降低血糖波動幅度已逐漸成為改善糖尿病代謝和預防相關并發癥的新興治療靶點[13]。既往關于不同年齡段2型糖尿病合并慢性心腦血管疾病患者血糖變異性的相關研究較少。劉力維[14]研究表明，老年2型糖尿病患者合并心腦血管疾病較常見，而且其SDBG、LAGE明顯高于中年患者。本研究結果顯示，老年糖尿病組SDBG、MAGE及LAGE均顯著高于青年糖尿病組及中年糖尿病組，中年糖尿病組LAGE顯著高于青年糖尿病組，提示中老年2型糖尿病合并慢性心腦血管疾病患者的血糖變異性較大，臨床中需引起重視。

既往研究報道證實，在2型糖尿病患者中，血糖變異性增加與QTc間期時間延長和QTc離散度增加有關[7]。2型糖尿病合并心腦血管疾病患者中，心動過緩、APB和VPB的發生率較高，尤其是患者夜間睡眠發生自發性低血糖時[15-16]。本研究結果顯示，合并慢性心腦血管疾病的老年糖尿病組平均QTc間期顯著長于青年糖尿病組及中年糖尿病組，中年糖尿病組平均QTc間期顯著長于青年糖尿病組，且老年糖尿病組比青年、中年組更容易發生AT、VPB及APB等心律失常，因此進一步明確血糖變異性與心律失常的關系及其發生機制，對指導臨床干預具有重要意義。

國外研究發現，MAGE＞5mmol/L的快速波動可降低心臟電穩定性，導致心房顫動等心律失常的發生率較高[15]。血糖變異性導致心律失常的機制可能包含如下幾方面：①血糖波動能夠誘導機體出現氧化應激，增加活性氧及氧自由基含量，導致冠狀動脈內皮細胞受損，影響心電活動及心肌傳導，進而誘發心律失常[17-19]；②血糖波動可上調硫氧還蛋白互作蛋白和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶表達，活性氧水平上升，促使心肌纖維化，其是導致室性心律失常的重要基質[20]；③血糖波動會增高多元醇代謝通路活性，導致自主神經病變，抑制迷走神經及興奮交感神經，導致心律失常[6]；④血管內皮損傷與炎癥反應有關，血糖波動越大機體炎癥反應越強，導致氧化應激反應增加，使心肌纖維化及冠狀動脈內皮細胞受損加重，進而誘發心律失常[3]。Zhang等[15]研究表明，老年患者的血糖變異性更大，更容易發生心律失常。本研究結果顯示，中年糖尿病組中，MAGE、TAR與心律失常呈正相關；老年糖尿病組中，TIR與心律失常呈負相關，MAGE、TBR與心律失常呈正相關。進一步Logistic回歸分析也證實上述血糖變異性指標均為中老年患者發生心律失常的獨立危險因素，說明中老年2型糖尿病患者血糖變異性越高，心律失常的發生風險越大，特別是年齡≥65歲的老年患者。

綜上所述，中老年（特別是老年）2型糖尿病合并慢性心腦血管疾病患者血糖變異性比青年患者更高，而且與心律失常有明顯相關性，積極控制中老年患者的血糖變異性有助于降低嚴重心律失常的發生風險。

[參考文獻][1] 中國心血管健康與疾病報告編寫組.?中國心血管健康與疾病報告2020概要[J].?中國循環雜志，?2021，?36（6）：?521–545.