慢性萎縮性胃炎OLGA/OLGIM分期及其中醫(yī)證型評估結直腸腺瘤發(fā)生風險的臨床意義

霍嘉欣， 吳挺豐， 陳錦鋒

1.廣州中醫(yī)藥大學第八臨床醫(yī)學院，廣東 佛山 528000；2.佛山市中醫(yī)院，廣東 佛山 528000

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）發(fā)病率居我國惡性腫瘤第2 位，患病率居第1 位，且發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢[1]，目前絕大部分的結直腸癌在癌前病變基礎上發(fā)生，其中結直腸腺瘤（colorectal adenoma，CRA）是結直腸癌最常見的癌前病變，早期發(fā)現(xiàn)并切除CRA 可使結直腸癌的發(fā)生率下降21%，死亡率下降26%[2]。胃癌也是我國常見的消化道惡性腫瘤，其中胃黏膜萎縮和腸化生統(tǒng)稱為慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG），屬于癌前狀態(tài)[3]，有發(fā)生胃癌的風險，而幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H.pylori）感染在CAG的發(fā)生與發(fā)展中起重要作用。目前有研究[4]顯示H.pylori感染與結直腸癌發(fā)生率呈正相關，H.pylori相關萎縮性胃炎增加了晚期結直腸癌的發(fā)病風險[5]，而在被診斷為胃癌的患者中，結直腸癌的患病率和風險更高[6]。但目前國內缺乏對慢性萎縮性胃炎OLGA/OLGIM 分期與結直腸腺瘤性息肉相關性報道，慢性萎縮性胃炎、結直腸腺瘤作為癌前狀態(tài)或病變，而結直腸腺瘤常在體檢時通過結腸鏡檢查才能發(fā)現(xiàn)，相對于CAG 缺乏早期臨床癥狀，不易引起警惕。中醫(yī)辨證論治講求整體觀，通過四診合參治病、防病，因此本研究旨在探討慢性萎縮性胃炎及其不同中醫(yī)證型與結直腸腺瘤之間的關系，以期為早癌篩查、為早期中醫(yī)藥預防結直腸腺瘤的發(fā)生提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2020年1月至2022年8月于佛山市中醫(yī)院行胃鏡及腸鏡檢查的45741例的患者的病歷資料。

1.2 納入標準

①同期（相隔1月內）進行胃腸鏡檢查；②年齡≥18歲。

1.3 排除標準

①存在炎癥性腸病、家族性腺瘤性息肉病等；②存在胃泌素瘤、胃神經內分泌腫瘤等；③有惡性腫瘤或嚴重系統(tǒng)性疾病病史；④糖尿病病史；⑤既往胃部、結直腸手術史；⑥長期服用非甾體抗炎藥或糖皮質激素；⑦近1個月內有服用抗生素或質子泵抑制劑；⑧腸道準備清潔度波士頓評分＜6分；⑨插鏡未至盲腸。

1.4 診斷標準

1.4.1 胃黏膜組織診斷標準

參照《中國胃黏膜癌前狀態(tài)和癌前病變的處理策略專家共識（2020年）》，胃黏膜標本組織病理學結果分為慢性非萎縮性胃炎和慢性萎縮性胃炎（CAG），CAG 根據(jù)胃炎評價系統(tǒng)（operative link on gastritis assessment，OLGA）或基于腸化生的胃炎評價系統(tǒng)（operative link on gastritis assessment based on intestinal metaplasia，OLGIM）分別進行評分，分為0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期。

1.4.2 腸黏膜組織診斷標準

參照《中國結直腸癌癌前病變和癌前狀態(tài)處理策略專家共識》，結直腸黏膜標本組織病理學結果分為非結直腸腺瘤和結直腸腺瘤。

1.5 方法

1.5.1 內鏡檢查

所有研究對象均采用奧林巴斯GIF-H290 胃鏡行全胃及十二指腸檢查和奧林巴斯CF-H290AI 結腸鏡行全結腸檢查，胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)病變時予胃黏膜組織檢查，結腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)病變均予腸黏膜組織檢查。

1.5.2 病理檢查

所有胃/腸黏膜組織均使用福爾馬林浸泡后染色、切片。

1.5.3H.pylori檢測

所有研究對象均行13C、14C 呼氣試驗或胃黏膜組織檢查（采用蘇木精-伊紅染色法對組織切片染色），任一陽性視為H.pylori感染。

1.5.4 中醫(yī)辨證

參照《慢性胃炎中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》，分為肝胃不和證、脾胃濕熱證、脾胃虛弱證、胃陰不足證、胃絡瘀阻證。

1.6 觀察指標

1.6.1 一般資料

研究對象的性別、年齡、Hp 感染情況、中醫(yī)證型。

1.6.2 病理資料

研究對象是否存在結直腸腺瘤，慢性萎縮性胃炎的研究對象將病理診斷結果按照OLGA 及OLGIM評分分期。

1.7 統(tǒng)計分析

應用SPSS Statistics 26.0及Microsoft Excel 16.41進行統(tǒng)計學分析。計量資料以（x±s）表示，符合正態(tài)分布組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布組間采用U檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)（n）和百分數(shù)（%）表示，組間比較采用卡方檢驗。采用logistic 回歸分析慢性萎縮性胃炎與結直腸腺瘤發(fā)生的關系，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共納入患者8232 例（表1），男4327 例，女3905 例，年齡（47.70 ± 12.77）歲。結直腸腺瘤組1305 例，男836 例，女469 例，年齡（53.76 ±11.47）歲，非結直腸腺瘤組共6927 例，男3491例，女3436 例，年齡（46.56 ± 12.68）歲。結直腸腺瘤檢出率為15.85%，結直腸腺瘤組與非結直腸腺瘤組性別間差異具有統(tǒng)計學意義（χ2= 81.683，P＜0.01），結直腸腺瘤組年齡高于非結直腸腺瘤組，兩組年齡差異具有統(tǒng)計學意義（Z=-19.076，P＜0.01）。

表1 一般資料情況[n（%）]Table 1 General information[n（%）]

H.pylori陽性共2724 例，感染率為33.09%，慢性萎縮性胃炎患者中，H.pylori陽性共159 例，感染率為31.99%。其中結直腸腺瘤組H.pylori陽性422 例，非結直腸腺瘤組2302 例，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.358，P=0.55）。

慢性萎縮性胃炎共497例，其中非結直腸腺瘤組中361 例，結直腸腺瘤組中136 例，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=52.543，P＜0.01）。

結直腸腺瘤在慢性萎縮性胃炎OLGA 及OLGIM 各分期檢出率不同（圖1）。根據(jù)在OLGA 評分系統(tǒng)，結直腸腺瘤在OLGA-0期共檢出1183例，年齡（53.35 ± 11.64）歲， 檢出率為15.10% ，OLGA-Ⅰ期共檢出63 例，年齡（57.73 ± 9.21）歲，檢出率為27.04%，OLGA-Ⅱ期共檢出42 例，年齡（57.00 ± 7.71）歲，檢出率為30.43%，OLGA-Ⅲ期共檢出12 例，年齡（60.42 ± 10.30）歲，檢出率為57.14%，OLGA-Ⅳ期共檢出5 例，年齡（58.20 ±1.47）歲，檢出率為62.50%；根據(jù)OLGIM 系統(tǒng)，CRA 檢出率在OLGIM-0 期共檢出1170 例，年齡（53.28 ± 11.66）歲，檢出率為15.09%，OLGIM-Ⅰ期共檢出70 例，年齡（57.70 ± 8.74）歲，檢出率為25.55%，OLGIM-Ⅱ期共檢出44 例，年齡（57.59±8.00）歲，檢出率為26.99%，OLGIM-Ⅲ期共檢出12 例，年齡（59.83 ± 11.75）歲，檢出率為42.86%，OLGIM-Ⅳ期共檢出9 例，年齡（58.33 ± 4.76）歲，檢出率為56.25%。

圖1 結直腸腺瘤在慢性萎縮性胃炎OLGA及OLGIM各分期的檢出率Figure 1 Detection rate of colorectal adenoma in OLGA and OLGIM stages of chronic atrophic gastritis

2.2 慢性萎縮性胃炎各中醫(yī)證型的臨床資料

納入研究的慢性萎縮性胃炎中醫(yī)證型分布不等（表2），共有5 種中醫(yī)證型，肝胃不和證共106 例，其中結直腸腺瘤26 例，發(fā)生率為24.53%；脾胃濕熱證共103 例，結直腸腺瘤34例，發(fā)生率為33.01%；脾胃虛弱證共99 例，其中結直腸腺瘤21 例，發(fā)生率為21.21%；胃陰不足證共87 例，其中結直腸腺瘤18 例，發(fā)生率為20.69%；胃絡瘀阻證共102 例，其中結直腸腺瘤37 例，發(fā)生率為36.27%。各中醫(yī)證型發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學意義（χ2= 2.185，P＞0.05），各中醫(yī)證型發(fā)生結直腸腺瘤的情況差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=9.989，P＜0.05）。

表2 慢性萎縮性胃炎各中醫(yī)證型的臨床資料[n（%）]Table 2 Clinical data of different TCM syndromes of chronic atrophic gastritis[n（%）]

2.3 結直腸腺瘤發(fā)生危險因素的logistic回歸分析

為進一步探討慢性萎縮性胃炎與結直腸腺瘤發(fā)生關系，以性別（賦值：男=1，女=0）、年齡（連續(xù)變量）、H.pylori感染（賦值：是=1，否=0）、慢性萎縮性胃炎（賦值：是=1，否=0）、OLGA 評分（賦值：0=0 期，1=Ⅰ期，2=Ⅱ期，3=Ⅲ期，4=Ⅳ期）、OLGIM 評分（賦值：0=0 期，1=Ⅰ期，2=Ⅱ期，3=Ⅲ期，4=Ⅳ期）為協(xié)變量，結直腸腺瘤（賦值：是=1，否=0）為因變量，進行Logistic 回歸分析（表3）。

表3 結直腸腺瘤發(fā)生危險因素的logistc回歸分析Table 3 Logistc regression analysis of risk factors for colorectal adenoma

OLGA 各分期發(fā)生結直腸腺瘤的情況：Ⅰ期（OR=1.474，95%CI：1.084～2.004），Ⅱ期（OR=1.737，95%CI：1.189～2.537），Ⅲ期（OR=4.854，95%CI：1.997～11.797），Ⅳ期（OR=6.192，95%CI：1.408～27.225）；OLGIM 各分期發(fā)生結直腸腺瘤的情況：I期（OR=1.371，95%CI：1.028～1.830），Ⅱ期（OR=1.503，95%CI：1.045～2.161），Ⅲ期（OR=2.446，95%CI：1.125～5.320），Ⅳ期（OR=5.238，95%CI：1.858～14.766），見表3。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)慢性萎縮性胃炎（CAG）增加結直腸腺瘤（CRA）的發(fā)生風險，Logistic 回歸提示CAG是CRA 發(fā)生的獨立危險因素，結直腸腺瘤的發(fā)生的危險程度隨OLGA 及OLGIM 分期增加而升高，甚至分期為Ⅲ期～Ⅳ期時危險程度顯著升高。慢性萎縮性胃炎胃絡瘀阻證結直腸腺瘤發(fā)生率最高，其次為脾胃濕熱證、肝胃不和證、脾胃虛弱證、胃陰不足證。

慢性萎縮性胃炎與結直腸腺瘤的發(fā)生具有相關性。CAG 包括非化生萎縮性胃炎及化生萎縮性胃炎，無論是否存在腸化生均為胃癌發(fā)生的獨立危險因素。有項隨訪研究[7]結果顯示胃黏膜萎縮患者5年間胃癌發(fā)生率為0.1%，合并腸化生胃癌發(fā)生率為0.25%。研究顯示[8]腸型胃癌患者發(fā)生CRA或結直腸癌風險更高。本研究通過回顧性研究探討慢性萎縮性胃炎與結直腸腺瘤發(fā)生的關系，以確定是否建議已行胃鏡檢查及病理組織檢查證實存在CAG 的患者進一步行腸鏡檢查，以期早期篩查及發(fā)現(xiàn)結直腸腺瘤。結果顯示，慢性萎縮性胃炎是結直腸腺瘤發(fā)生的獨立危險因素，隨著OLGA或OLGIM 分期增加，即慢性萎縮性胃炎嚴重程度更高時，結直腸腺瘤的發(fā)生風險也越高。

慢性萎縮性胃炎是結直腸腺瘤發(fā)生的獨立危險因素。研究[9]顯示H.pylori感染相關萎縮性胃炎是CRA 發(fā)生的獨立危險因素，但目前對于H.pylori感染是否為CRA 發(fā)生的獨立危險因素尚無定論。薈萃分析[10]顯示H.pylori感染的患者CRA 風險越高，隊列研究[11]提示持續(xù)性H.pylori感染會導致結直腸腺瘤風險增高，而根除H.pylori后CRA 風險降低。另有研究[12]顯示H.pylori感染的患者結直腸腺瘤發(fā)生率與無感染患者相似。本研究未發(fā)現(xiàn)H.pylori感染與結直腸腺瘤的發(fā)生呈相關性，與以往報道[4]一致，因本研究目的在于探討慢性萎縮性胃炎與結直腸腺瘤發(fā)生的相關性，H.pylori感染只作為校正因素，收集的數(shù)據(jù)為呼氣試驗以及胃黏膜組織病理學，而呼氣試驗只能證實是否存在現(xiàn)癥感染，而且本研究未收集是否曾經行H.pylori根除治療的病史，造成部分資料缺失。因此，H.pylori感染與結直腸腺瘤間的關系需進一步研究。

結直腸腺瘤發(fā)生的風險與慢性萎縮性胃炎嚴重程度呈正相關。相關報道[13]顯示結直腸腺瘤的患者發(fā)生CAG 伴腸化生的風險是無結直腸腺瘤患者的1.42 倍，但未探討慢性萎縮性胃炎嚴重程度與結直腸腺瘤間的關系，本研究結果顯示，無論是依據(jù)胃炎評價系統(tǒng)（OLGA）還是基于腸化生的胃炎評價系統(tǒng)（OLGIM）對慢性萎縮性胃炎的病例進行評分，CRA 發(fā)生的風險均隨著CAG 的嚴重程度而增加，Ⅰ期～Ⅱ期時發(fā)生CRA的風險較低，Ⅲ期～Ⅳ期時發(fā)生風險顯著升高。慢性萎縮性胃炎導致結直腸腺瘤發(fā)生風險增高的直接原因可能是胃酸屏障被破壞，具體的可能致病機制如下：①胃蛋白酶減少。胃酸分泌減少時，使胃蛋白酶產生受阻，使胃消化蛋白質功能受損，從而使下消化道未吸收的營養(yǎng)物質增加，進而細菌從營養(yǎng)物質中發(fā)酵，過程中的代謝物可能會引起結直腸腺瘤[14]。②腸道菌群失衡。晚期胃黏膜萎縮患者腸道中細菌的增加[15]，而這種變化與使用質子泵抑制劑時發(fā)生的變化相似[16]，均被認為是由于胃酸分泌減少導致胃酸屏障被破壞。當胃酸屏障被破壞后，細菌可侵入下消化道，進而過度增長，結直腸腺瘤的發(fā)生[17]。③促炎癥因子的增多。研究發(fā)現(xiàn)[18]，在小鼠模型的結直腸腺瘤中，白細胞介素（IL）-23、IL-17 通過一些細菌產物（如內毒素）增加，引起炎癥激活，促進細胞增殖和存活，誘導結直腸腺瘤發(fā)生。

慢性萎縮性胃炎屬胃絡瘀阻證者發(fā)生結直腸腺瘤的風險最高。慢性萎縮性胃炎在中醫(yī)屬“胃痛”“痞滿”“嘈雜”“胃痞病”等范疇，病機總括為本虛標實。此病發(fā)生以脾胃虛弱為本，或久病致氣虛，或情志所傷致肝郁氣滯，或飲食不節(jié)致濕濁內阻，氣血運行受阻，以致瘀血內停，日久而瘀血入絡，胃腑失去濡養(yǎng)而發(fā)病。《此事難知》云：“傷寒痞者，從血中來”。結直腸腺瘤在西醫(yī)中屬于大腸息肉，而在中醫(yī)屬“腸覃”“腸瘤病”等，目前對于大腸息肉的病因病機尚未明確，多數(shù)醫(yī)家認為，本病病位在腸，與肝、脾、腎相關，病機亦總括為本虛標實，發(fā)生亦以脾虛為本，以氣滯、濕熱、痰濁、瘀血等為標實。本研究發(fā)現(xiàn)慢性萎縮性屬胃炎胃絡瘀阻證者發(fā)生結直腸腺瘤比其他中醫(yī)證型的風險高，回顧性研究表明氣滯血瘀證是大腸息肉最常見的證型[19]，CAG與結直腸腺瘤在中醫(yī)辨證分型中存在相似之處，發(fā)病主要以瘀血為標實。中醫(yī)講究整體觀，當首次診斷為慢性萎縮性胃炎，辨證為胃絡瘀血證，或體內有瘀血；抑或久病后，脾胃虛弱，運化失司，氣機不利，瘀血阻滯，上述情況均可予中醫(yī)藥干預，以期預防結直腸腺瘤的發(fā)生，當存在多種危險因素如飲酒史、吸煙史、肥胖等應建議完善腸鏡檢查，以早期發(fā)現(xiàn)癌前病變。

慢性萎縮性胃炎是結直腸腺瘤發(fā)生的獨立危險因素，而且發(fā)生風險與慢性萎縮性胃炎嚴重程度呈正相關，原因可能是胃酸屏障被破壞。國外報道[20]在根除H.pylori后胃酸分泌會立即改善，但是需要數(shù)年或者更長時間才達到平臺期，結合本研究結果，建議慢性萎縮性胃炎（伴或不伴腸上皮化生），特別是OLGA 或OLGOM 評分為Ⅲ期～Ⅳ期，或中醫(yī)辨證分型為胃絡瘀阻證的患者，有必要行腸鏡檢查以及需定期復查，若未檢出結直腸腺瘤可予中醫(yī)藥干預以預防結直腸腺瘤的發(fā)生。本研究存在一定的局限性：為單中心回顧性研究，樣本量有限，未收集吸煙、飲酒史等，存在一定的混雜因素，日后需要大樣本多中心校正其他混雜因素后進一步驗證研究結論。