五行音樂對腦卒中后閾下抑郁病人抑郁情緒、神經功能及氨基酸類神經遞質的影響

劉麗 王傳英 王惠禮 馮梓蕓 丁懿 李麗

Keywords? stroke； subthreshold depression； five elements music； circadian rhythm； immediate effect； neurotransmitters； traditional Chinese medicine nursing

摘要? 目的：探討五行音樂對腦卒中后閾下抑郁病人抑郁情緒、神經功能及氨基酸類神經遞質的影響，并通過對氨基酸類神經遞質的影響進一步分析其作用機制。方法：選取2021年6月—2022年3月于山東中醫藥大學第二附屬醫院康復醫學科就診的72例腦卒中閾下抑郁病人，采用隨機數字表法將其分為對照組和觀察組，各36例。在常規內科治療的基礎上，對照組實施常規康復訓練，觀察組在對照組的基礎上施加五行音樂干預（巳時09：00～11：00使用宮調，酉時17：00～19：00使用羽調）。治療后評價兩組臨床療效；治療前和治療4周后評價兩組漢密爾頓抑郁量表（HAMD?24）評分、美國國立衛生研究院腦卒中量表（NIHSS）評分、谷氨酸（Glu）、γ?氨基丁酸（GABA）、甘氨酸（Gly）水平及HAMD?24阻滯類和絕望感類因子、日夜變化和睡眠障礙因子評分。結果：治療后，觀察組臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；治療后，兩組HAMD?24、NIHSS評分、血漿Glu、GABA、Gly水平較治療前均有所改善，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）；治療后，兩組即刻HAMD?24阻滯類和絕望感類因子評分均下降，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組HAMD?24日夜變化和睡眠障礙因子評分治療后均下降，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：在常規治療基礎上聯合應用五行音樂可提高腦卒中后閾下抑郁病人的阻滯及絕望感情緒的即刻療效，有效改善腦卒中后閾下抑郁病人的抑郁情緒，調節氨基酸類神經遞質水平，促進病人神經功能恢復，降低腦卒中后抑郁的發生率。

關鍵詞? 腦卒中；閾下抑郁；五行音樂；晝夜節律；即刻效應；神經遞質；中醫護理

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2023.08.027

腦卒中具有高發病率、高死亡率和高致殘率的特點[1]，目前已成為世界范圍內導致病人死亡和殘疾的首要原因[2]。腦卒中后抑郁（post?stroke depression，PSD）是腦卒中后常見的并發癥，25%～79%的病人在腦卒中后5個月內被診斷為腦卒中后抑郁[3]。然而，閾下抑郁（subthreshold depression，SD）與臨床確診的抑郁癥相比，具有更高的發生率和普遍性。流行病學顯示，閾下抑郁的患病率比抑郁癥高30%，且有1/3的閾下抑郁病人發展為抑郁癥[4]。閾下抑郁會嚴重影響腦卒中病人的主觀幸福感、康復進程和日常生活質量[5]。因此，對腦卒中后閾下抑郁病人進行早期干預有助于延緩和降低進展為腦卒中后抑郁的風險，對提高康復訓練效果和生活質量具有積極意義。腦卒中后閾下抑郁作為臨床常見癥狀逐漸被關注。目前，主要采用認知行為療法等非藥物療法治療。然而，認知行為療法存在費用高、治療時間長、病人依從性差等局限性[6]；經顱磁治療針對病人的阻滯情緒和絕望感的即刻效應尚未檢索到臨床證據[7]。針對這些不足，本研究致力于中醫特色康復技術的傳承和發展，將傳統五行音樂應用于臨床，形成一系列針對情志障礙和心理活動障礙的五行音樂診治方案[8]。本研究運用五行音樂輔助治療腦卒中后閾下抑郁病人，對氨基酸類神經遞質進行檢測，并以此為基礎探究其可能作用機制，為臨床治療腦卒中后閾下抑郁提供一種安全、有效、可復制的臨床治療方法。

1? 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年6月—2022年3月于山東中醫藥大學第二附屬醫院康復醫學科就診的72例腦卒中閾下抑郁病人，采用隨機數字表法將其分為對照組和觀察組，各36例。兩組病程、年齡、流調中心抑郁量表（Center for Epidemiological Survey，Depression Scale，CES?D）評分、性別、腦卒中類型等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1。本研究已通過醫院醫學倫理委員會審批（審批號：2022SDZYDEY?047），病人及家屬均簽署知情同意書。

1.1.1 樣本量估算 通過G*Power 3.1軟件計算兩組樣本量，本研究設定檢驗水準α=0.05，把握度1-β=0.9，考慮脫落率為10%，按照1∶1平行分組，預試驗以兩組漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD?24）評分作為主要結局指標，經預試驗，兩組HAMD?24得分分別為（14.04±1.65）分和（12.92±1.44）分，根據以上參數，共納入74例腦卒中后閾下抑郁病人。試驗結束后，對照組1例因病情惡化退出試驗，觀察組1例因特殊原因去往其他醫療機構就診，共脫落2例。

1.1.2 納入標準 ①符合腦卒中及閾下抑郁的診斷標準：腦卒中診斷參照中華醫學會編制的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[9]中腦梗死的診斷標準及《中國腦出血診治指南（2019）》[10]中腦出血的診斷標準；閾下抑郁診斷參照美國精神疾病診斷與統計手冊第4版（DSM?Ⅳ）[11]的診斷標準，通過半結構化臨床訪談（SCID）篩選腦卒中后閾下抑郁病人，且CES?D評分≥16分；CES?D量表于1977年由美國精神衛生研究院編制，共20個條目，總分60分，分值越高表示抑郁程度越嚴重，通常將≥16分定義為存在抑郁行為，在診斷閾下抑郁時具有良好的信度和效度[12]，但該量表局限于流行病學調查，缺乏對于臨床目的和抑郁程度變化檢測的適用性。因此，本研究采用該量表對腦卒中后閾下抑郁病人進行篩選，但不作為臨床療效的判斷標準。②閾下抑郁發生時間為腦卒中后2～20周。③年齡35～75歲，性別不限。④不存在自殺傾向。

1.1.3 排除標準 ①生命體征不平穩者；②心、肝、腎存在嚴重功能障礙者；③伴有明顯的認知障礙、失語和視聽功能障礙影響治療和評估者；④近1年內有重大精神創傷史及酒精、藥物依賴者；⑤有原發性抑郁癥、診斷為抑郁癥和抗抑郁藥物服用史者；⑥對五行音樂曲庫反感，不能接受，存在針刺治療禁忌證的病人。

1.2 治療方法 對照組均進行常規內科治療和常規康復訓練。相關治療內容均參照《中國腦卒中防治指導規范》[13]。觀察組在對照組的基礎上施加五行音樂治療。①選曲：選取中華醫學會編制的《中國傳統五行音樂（正調式）》的宮調式和羽調式音樂[巳時（09：00～11：00）使用宮調，酉時（17：00～19：00）使用羽調；宮調樂曲頻率均控制在262～293 Hz，羽調樂曲頻率均控制在220～261 Hz]作為基礎樂曲并形成相應曲庫，病人試聽后選取喜歡的曲目；②操作方法：囑病人治療前排空膀胱，治療時平臥于音樂治療室內，室內光線適當昏暗、室外周圍無人員往來、環境安靜，治療時不允許他人隨意進出，播放宮調和羽調音樂，音量以病人感到舒適為宜，一般為40～60 dB，巳時和酉時各30 min，每天1次，每周5次，連續治療4周；③音樂設備：采用索尼NW?WM1ZM2音樂播放器或華為4i藍牙無線降噪耳機進行循環播放。

1.3 評價指標

1.3.1 臨床療效 根據治療后HAMD?24量表減分率評定五行音樂干預腦卒中后閾下抑郁的臨床療效和總有效率。評價標準參照2004版《中藥新藥臨床研究指導原則》。HAMD?24減分率≥75%為痊愈；HAMD?24減分率為≥50%為顯效；HAMD?24減分率為25%～<50%為有效；HAMD?24減分率<25%為無效。總有效率=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.3.2 抑郁程度 治療前后采用HAMD?24量表評價兩組抑郁程度及晝夜節律因子評分變化，并于第1次治療（入組后第1天的巳時和酉時）、治療2周（入組后第12天巳時和酉時）、最后1次治療時（入組后第26天巳時和酉時）評價兩組HAMD?24量表兩類因子（阻滯因子、絕望因子）即刻效應評分。HAMD?24量表是臨床上應用普遍的抑郁程度量化評估表，共24個條目，總分76分，分數越高，表明抑郁程度越嚴重。其中，阻滯因子包括抑郁情緒、工作和興趣、阻滯和性癥狀4個條目，絕望感因子包含能力減退感、絕望感和自卑感3個條目。研究表明，中文版HAMD?24量表Cronbach's α系數為0.80～0.99，重測信度和分半信度為0.7～0.9，內部一致性和穩定性較理想[14]。

1.3.3 神經功能 治療前后采用美國國立衛生研究院腦卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評價兩組神經功能，該量表對評估病人7～90 d內神經功能的恢復程度具有特異性[15]，具有較好的信度和效度[16]。NIHSS與腦卒中后抑郁關系密切，其評分變化與抑郁程度呈正相關，且預示腦卒中發展為閾下抑郁和腦卒中后抑郁的風險[17]。

1.3.4 氨基酸類神經遞質 檢測兩組谷氨酸（Glu）、γ?氨基丁酸（GABA）、甘氨酸（Gly）：分別于治療前后采集兩組空腹靜脈血6 mL，以2 500 r/min的速率離心10 min（離心半徑10 cm）后取上清液并置于-20 ℃冰箱保存；采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測受試者血清Glu、GABA、Gly水平。主要試劑：試劑盒?上海江萊生物科技有限公司生產，規格96T/盒，批號：JL10725，檢測過程嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4 統計學方法 應用SPSS 26.0統計軟件進行數據分析，使用Shapiro?Wilk檢驗數據是否符合正態性。兩組性別、腦卒中嚴重程度等為定性資料，采用χ2檢驗；年齡、病程、CES?D評分、HAMD?24評分、NIHSS評分、血清Glu、GABA、Gly水平等為符合正態分布的定量資料，以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內前后比較采用配對樣本t檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1 臨床療效比較（見表2）

2.2 HAMD?24、NIHSS評分（見表3）

2.3 血清Glu、GABA、Gly水平（見表4）

2.4 HAMD?24兩類因子即刻效應評分（見表5）

2.5 HAMD?24晝夜節律因子評分（見表6）

3? 討論

閾下抑郁是指病人的抑郁量表評分高于某項臨界值，或出現1項或2項抑郁癥狀，但抑郁程度和癥狀持續時間達不到臨床抑郁癥診斷標準的一種特殊情緒狀態。腦卒中后閾下抑郁具有復雜的生理病理機制，當前的閾下抑郁模型表明其主要集中在生物學說和社會心理學方面[18]。中醫學中，腦卒中后閾下抑郁作為一種情志類疾病，歸屬“中風”和“郁證”的范疇[19]。張景岳對其病因、病機分析提出“因病而郁”理論，認為脾腎虧虛、氣血不調是致郁關鍵。中風后病人陰陽失調，氣血失和，痰瘀內生，經脈痹阻，致使臟腑功能失常，優以脾腎兩臟為先。脾胃氣機升降失司，氣血生化乏源，腎藏精，水谷所化之精微封藏于腎，不得上充髓海，致使腦神失養；再者脾腎虧虛，津液輸布失常，元陽無力，痰濁內生，蒙蔽清竅，神明不得清展，最終發為腦卒中后閾下抑郁。晝夜節律紊亂是導致抑郁情緒產生的重要因素，甚至引起神經功能損害，增加再次腦卒中的風險[20]。研究顯示，腦卒中后情志障礙病人常出現睡眠?覺醒周期倒錯，情緒、痛覺夜晚感覺閾值的改變，精神和身體活動興奮出現病理性時間結構錯誤[21]。中醫學通常運用陰陽學說來解釋晝夜節律，從自然界來說，晝為陽、夜為陰，從人體生理病理來說，朝升暮降為陽氣，晝衰夜盛為陰氣[22]。《靈樞·順氣一日分為四時》曰：“朝則人氣始生，病氣衰，故旦慧。夜半人氣入臟，邪氣獨居于身，故甚也”。付守強等[22]認為，基于陰陽消長的晝夜節律紊亂應以朝暮分調為治則，以分調陰陽為核心，以脾腎雙補為治法。因此，本研究以脾腎臟腑功能為綱，以陰陽升降本，在巳時和酉時分別選取宮調和羽調式五行音樂對腦卒中后閾下抑郁病人進行干預。五行音樂是以陰陽五行、五音學說為指導，運用“角、徵、宮、商、羽”五種調式音樂治療疾病的一種方法。根據五臟相音理論[23]，巳時為09：00～11：00，脾經當令，選取宮調式音樂，脾胃為氣機升降之樞紐，氣機順則情志暢，宮調通過脾胃升清降濁之功能順白晝陽升陰降之趨勢；酉時為17：00～19：00，腎經當令，選取羽調式音樂，腎分元陰元陽乃人體陰陽之根本，羽調通過腎臟藏陰潛陽之功能順夜晚陽下陰升之趨勢。因此，五行音樂通過分調朝暮之法調節陰陽平衡，解抑郁陰陽失衡之證。氨基酸類神經遞質是反映抑郁嚴重程度及評價療效的有效指標[24]。以往研究表明，抑郁癥病人邊緣系統功能磁共振成像（fMRI）顯示興奮性和抑制性氨基酸類神經遞質水平失衡[25]。本研究中兩組治療后血清Glu水平降低，血清GABA、Gly水平升高，神經遞質水平得到了較好的調節。同時，氨基酸類神經遞質具有量變規律和生物節律特性與晝夜節律關系密切[26]。因此，常規康復訓練的基礎上行五行音樂干預腦卒中后閾下抑郁的可能生物學機制為：①Glu等興奮性氨基酸類神經遞質減少，GABA、Gly等抑制性氨基酸類神經遞質增加，氨基酸類神經遞質維持相對平衡，繼而幫助恢復神經元功能[27]，改善腦卒中后閾下抑郁病人抑郁情緒。②Glu、GABA、Gly是視交叉上核中重要的神經遞質，通過介導晝夜節律的振蕩耦合對情緒起調節作用[28]。本研究結果顯示，治療后，觀察組HAMD?24、NHISS評分、HAMD?24阻滯類和絕望感類因子即刻效應評分低于對照組，臨床總有效率高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。提示在常規治療和康復訓練的基礎上采用五行音樂治療可有效改善腦卒中后閾下抑郁病人的抑郁情緒和神經缺損功能。同時，五行音樂能迅速緩解病人的能力不足感、負罪感和注意力不集中等問題，調動病人參與康復訓練的主動性和積極情緒，給予病人康復信心，加快康復進程。此外，本研究對HAMD?24中的日夜變化因子評分進行了單獨分析和隨訪，結果顯示，巳時選取宮調式五行音樂可有效緩解病人白天低沉冷漠的狀態，酉時選取羽調式五行音樂緩解病人夜晚情緒高漲、入睡困難、噩夢等癥狀，調節病人的晝夜節律紊亂。

4? 小結

綜上所述，五行音樂治療可改善腦卒中后閾下抑郁病人抑郁情緒，促進神經缺損功能恢復及晝夜節律平衡，調節氨基酸類神經遞質含量，降低腦卒中后抑郁的發生率，是對中醫治未病理念的深刻詮釋。此外，中醫五行音樂療法受眾面廣、可復制，操作難度和不良反應發生率低。本研究由于治療周期短，未進行隨訪，對臨床長期效應的參考價值有限。在以后的研究中應增加隨訪，進一步探明五行音樂作用于情志障礙的長期療效和中醫藥特色優勢。

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（收稿日期：2022-08-18；修回日期：2023-03-27）

（本文編輯 曹妍）