超重和肥胖兒童并發性早熟的危險因素研究

湯愛梅,湯涌泉,朱艷麗,谷奇,譚娟,李月娥,許媛媛,王婕,周文娣,

(1.徐州醫科大學淮安臨床學院 兒科,江蘇 淮安 223300; 2.南京醫科大學附屬淮安第一醫院 兒科,江蘇 淮安 223300)

據《中國兒童肥胖報告》發布,我國兒童2014年7～18歲城市男生超重和肥胖率分別為17.1%、11.1%,女生分別為10.6%、5.8%;農村男生分別為12.6%、7.7%,農村女生分別為8.3%、4.5%,且呈現上升趨勢[1]。2019年以來受到線上教學、居家隔離等新冠疫情防控措施的影響,使得兒童肥胖發生率明顯升高[2]。兒童肥胖不僅造成代謝紊亂,對內分泌系統的影響也備受關注[1],如性早熟發病率上升[3]。有研究表明體重指數(body mass index,BMI)與青春期早發育呈正相關[4],但超重和肥胖與性早熟的發生之間關系如何,是否受到BMI、BMI-標準差評分(standard deviation score,SDS)、代謝指標、父母喂養和養育方式及生活習慣等的影響,目前國內還沒有進一步的研究。國外Le Moal等[5]認為性早熟的發生存在顯著的地域差別。馮凡等[6]在鎮江市的調查顯示性早熟的發生與飲食習慣與體重有相關性。本研究對淮安地區超重和肥胖并發性早熟兒童的體格生長指標、性激素水平和代謝指標進行分析,并調查超重、肥胖兒童的早期喂養和養育方式及生活習慣,探索超重和肥胖兒童并發性早熟的危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2019年1月至2022年3月在徐州醫科大學淮安臨床學院診治的92例超重和肥胖并發性早熟兒童(女童87例,男童5例)作為研究對象,其中中樞性性早熟(central precocious puberty,CPP)兒童60例,非CPP兒童32例,同期就診的42例(女童15例,男童27例)性發育正常的超重、肥胖兒童作為對照。超重和肥胖診斷標準參考《中國2～18歲兒童青少年超重和肥胖篩查體重指數界值點的研究》[7]。CPP診斷標準依據《中樞性性早熟診斷與治療共識(2015)》[8]。臨床診斷CPP應具備:(1) 第二性征提前出現。女孩8歲前、男孩9歲前出現第二性征發育,以女孩出現乳房結節、男孩睪丸容積增大為首要表現。(2) 線性增長加速,年生長速率高于正常兒童。(3) 骨齡超前。骨齡超過實際年齡1歲或1歲以上。(4) 性腺增大。盆腔B超顯示女孩子宮、卵巢容積增大,且卵巢內可見多個直徑>4 mm的卵泡;男孩睪丸容積≥4 ml。(5) 下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic pituitary gonadal axis,HPGA)功能啟動,血清促性腺激素及性激素達青春期水平,黃體生成素(luteinzing hormone,LH)峰值≥5.0 U·L-1。有性早熟表現但不滿足CPP診斷標準或者單純乳房發育歸為非CPP。超重及肥胖兒童無第二性征提前出現、性發育進程沒有顯著加速為性發育正常。本研究通過徐州醫科大學淮安臨床學院倫理委員會批準(倫理編號:KY-2022-043-01),患兒及其家屬知情同意。

1.2 研究方法

對超重、肥胖的性早熟兒童行促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)激發試驗,根據激發試驗結果及臨床癥狀、體征分為CPP組60例和非CPP組32例。對92例超重、肥胖并發性早熟兒童和42例超重、肥胖而性發育正常兒童采集靜脈血,采用免疫化學發光方法檢測基礎LH、睪酮、雌二醇、基礎卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、胰島素樣生長因子1(insulin like growth factor 1,IGF-1),比色法檢測總膽固醇、甘油三酯,測量體重、身高、皮下脂肪和BMI等體格生長指標,頭顱影像學檢查輔助鑒別診斷。設計調查問卷詢問父母嬰幼兒期的喂養、養育方式和生活習慣(患兒第1次就診時或就診前的)以及母孕期情況共21項。

1.3 統計學處理

應用SPSS 25.0軟件進行統計分析。定性資料以例和百分比表示,比較采用卡方檢驗。正態分布的連續性變量以均數±標準差表示,比較采用獨立樣本t檢驗;非正態分布的連續性變量,以中位數(四分位數)[M(P25,P75)]表示,兩組間樣本比較用Man-WhitneyU檢驗。單因素分析有統計學意義項納入Logistic回歸模型進行多因素分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 有無性早熟及是否CPP的超重和肥胖兒童體格生長指標、性激素水平和代謝指標比較

并發性早熟超重和肥胖兒童IGF-1-SDS較對照組高,而總膽固醇、甘油三酯、BMI及BMI-SDS較對照組低(P<0.05);CPP組雌二醇、基礎LH、基礎FSH、IGF-1、IGF-1-SDS較對照組高,而總膽固醇、甘油三酯及BMI、BMI-SDS比對照組低(P<0.05)。見表1。

表1 有無性早熟及是否CPP的超重和肥胖兒童體格生長指標、性激素水平和代謝指標比較

2.2 并發CPP和非CPP與對照組的問卷調查單因素Logistic回歸分析

以是否性早熟為因變量,是標記為1,否標記為0,逐一進行單因素分析,結果顯示,CPP組的2歲內進食豆制品、母乳喂養≤6月、開燈睡覺及母親初潮≤13歲占比高于對照組,差異具有統計學意義(均P<0.05);而非CPP組的母乳喂養≤6月及母親初潮年齡≤13歲占比高于對照組,差異具有統計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 CPP組和非CPP組分別與對照組的問卷調查單因素Logistic回歸分析

2.3 并發CPP和非CPP與對照組的多因素Logistic回歸分析

以是否性早熟為因變量,是標記為1,否標記為0,將表2中CPP組與對照組有統計學意義的2歲內進食豆制品、母乳喂養≤6月、開燈睡覺及母親初潮≤13歲為協變量進行多因素Logistic回歸分析,方法選擇:輸入,結果顯示母乳喂養≤6月及母親初潮≤13歲是CPP組的獨立危險因素,同樣將非CPP組與對照組有統計學意義的母乳喂養≤6月及母親初潮≤13歲為協變量進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示母乳喂養≤6月及母親初潮≤13歲是非CPP組的獨立危險因素。見表3。

表3 并發CPP和非CPP與對照組多因素Logistic回歸分析

3 討 論

性早熟作為危害兒童身心健康的很常見小兒內分泌疾病,除因骨齡提前致終身高受損[9]以外,還會導致一系列社會心理行為問題[10],肥胖作為重要的公共衛生問題,防控需要從早從小抓起,超重和肥胖兒童增多與性早熟發生率增高的關系及其并發性早熟的危險因素尚待研究。性早熟病因眾多,有關能量代謝對HPGA的調控研究[11-12]發現,AMP依賴的蛋白激酶[adenosine 5′-monophosphate(AMP)-activated protein kinase,AMPK]通過GnRH神經元調控能量代謝與青春期啟動[13],提示性早熟與兒童喂養和養育方式等存在內在聯系,因此探索超重和肥胖兒童并發性早熟的危險因素,對性早熟的防治尤為重要。

本研究結果顯示,超重和肥胖并發性早熟兒童BMI、BMI-SDS、甘油三酯及總膽固醇較性發育正常的超重、肥胖兒童低,說明BMI-SDS和代謝指標與超重和肥胖并發性早熟的發生并非正相關關系,可能與瘦體重、種族、性別、體脂含量或者腰臀比等進一步細化的指標有關;代謝指標分析顯示CPP組及性早熟組的總膽固醇均較對照組低,與報道的CPP女童的血脂表現為低高密度脂蛋白膽固醇血癥[14]相一致,對超重和肥胖并發性早熟的代謝特征有新的認識。研究還顯示,超重和肥胖并發性早熟兒童IGF-1-SDS較超重、肥胖性發育正常兒童高,與IGF-1是兒童青春期啟動的良好預測指標[15]相一致。

本研究對超重和肥胖兒童問卷資料單因素及多因素分析結果也見于國內外相關報道,比如,有研究報道,大豆配方食品喂養的女孩尿液樣本LH水平高于牛奶配方食品喂養的女孩[16],嬰兒期進食大豆可以升高LH水平并與青春早期的發育有關[16-17],大量食用大豆制品更早出現陰毛[17],均顯示豆制品在CPP的發生發展中發揮作用,其機制有待進一步研究。與豆制品不同,母乳喂養對性發育具有保護作用,研究發現,與母乳喂養≥6個月相比,非母乳喂養與乳房和陰毛發育較早相關;母乳喂養時間小于 6 個月與陰毛發育較早的風險相關[18],母乳喂養的時間長短與乳房發育開始的年齡直接相關[19],本研究結論與之一致,關于純母乳喂養對性早熟的保護作用機制尚不清楚。新冠疫情以來,線上教學成為必不可少的學習方式,兒童的屏幕時間較前顯著上升,37%的學齡兒童的每日的屏幕時間遠遠超出了WHO及我國對兒童屏幕時間的推薦量[20],有研究提示使用電子產品>2 h·d-1是超重、肥胖兒童并發CPP的獨立危險因素,有報道屏幕時間的增加是CPP的促發因素[21],本研究結果與之不一致,可能存在回憶偏倚或者在超重肥胖人群中此項調查對性早熟影響較小。此外,本研究顯示,母親初潮≤13歲為超重、肥胖并發性早熟兒童的獨立危險因素;1985—2010年中國女孩初潮年齡從13.41歲下降到12.47歲[22],母親初潮≤13歲亦是超重、肥胖并發CPP兒童的獨立危險因素,可能與參與CPP發病的KISS1、KISS1R、MRKN3、DLK1等主要致病單基因有關[23-24]。

綜上所述,和青春期啟動與BMI存在正相關關系不同,BMI、BMI-SDS、甘油三酯及總膽固醇與超重、肥胖兒童性早熟的發生并非正相關關系,母乳喂養≤6月及母親初潮≤13歲是超重、肥胖兒童性早熟的獨立危險因素,提示喂養方式及遺傳因素對性早熟有影響。因此,對于兒童超重、肥胖的防控,特別是有遺傳風險發生性早熟的兒童,在嬰幼兒期科學指導合理喂養,培養良好的生活方式,將有助于降低該類人群并發性早熟的風險。