經尿道膀胱腫瘤電切術聯合吡柔比星膀胱灌注化療在淺表性膀胱癌患者中的應用效果

胡偉強，張劉勇，丁寧，劉坤龍，劉濤

1西安高新醫院泌尿外科，西安 710065

2西安秦皇醫院泌尿外科，西安 710699

膀胱癌是臨床常見的泌尿系統惡性腫瘤之一，患者的主要臨床癥狀為血尿，部分患者可能合并膀胱刺痛、尿頻、尿急等，嚴重影響患者的生命健康和生活質量[1-2]。淺表性膀胱癌占全部膀胱癌類型的75%～85%，是膀胱癌的主要類型[3]。目前臨床多采用微創手術治療淺表性膀胱癌，其中經尿道膀胱腫瘤電切術是常用術式，具有損傷小、疼痛輕、恢復快、治療效果確切等特點[4]。但有研究發現，對于淺表性膀胱癌患者，單純行經尿道膀胱腫瘤電切術具有較高的術后復發率[5]。吡柔比星是一種非特異性抗腫瘤藥物，能夠明顯抑制腫瘤細胞的增殖，預防復發[6]。本研究探討經尿道膀胱腫瘤電切術聯合吡柔比星膀胱灌注化療在淺表性膀胱癌患者中的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月至2021年3月西安高新醫院收治的淺表性膀胱癌患者。納入標準：經病理學檢查確診為淺表性膀胱癌；無手術禁忌證；能夠耐受吡柔比星。排除標準：合并泌尿系統感染；合并肝腎功能不全；合并其他部位惡性腫瘤。依據納入和排除標準，本研究共納入90 例淺表性膀胱癌患者，依據手術方式的不同分為對照組（n=45）和觀察組（n=45），對照組患者采用經尿道膀胱腫瘤電切術治療，觀察組患者采用經尿道膀胱腫瘤電切術聯合吡柔比星膀胱灌注化療。對照組中，男29 例，女16 例；年齡43～74 歲，平均（53.82±4.29）歲；腫瘤直徑0.51～1.20 cm，平均（0.74±0.15）cm；病程3～26 個月，平均（6.38±2.45）個月。觀察組中，男30 例，女15 例；年齡43～73 歲，平均（54.43±4.51）歲；腫瘤直徑0.54～1.21 cm，平均（0.73±0.16）cm；病程3～25 個月，平均（6.58±2.35）個月。兩組患者性別、年齡、腫瘤直徑、病程比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對照組患者予以經尿道膀胱腫瘤電切術治療：患者取截石位，常規消毒鋪巾，硬膜外麻醉。經尿道置入電切鏡，觀察確認膀胱腫瘤情況，電刀參數設置：電切功率100 J，電凝功率60 J。切除腫瘤底部及周邊0.5 cm 組織至深肌層后，根據腫瘤具體情況選擇合適的切割方法。對于較小的腫瘤，從底部逐漸切割至淺肌層，較大的腫瘤則需首先切除影響遮擋腫瘤蒂部的組織，清除干凈后切除腫瘤，同時對蒂部周圍2 cm 的范圍進行燒灼處理。

觀察組患者予以經尿道膀胱腫瘤電切術聯合吡柔比星膀胱灌注化療，經尿道膀胱腫瘤電切術的手術方法同對照組，吡柔比星按體表面積給藥，15～30 mg/m2，濃度500～1000 μg/ml 溶于30～50 ml注射用水中，灌注時間30 min。術后第1 天開始進行膀胱灌注化療，灌注結束引流藥液后拔除尿管。然后每周灌注化療1 次，連續灌注8 周，8 周后每個月灌注化療1 次，持續1年。

1.3 觀察指標和評價標準

①治療前、治療后1周，抽取兩組患者外周靜脈血3～5 ml，4000 r/min 離心10 min，離心半徑8 min，使用酶聯免疫吸附試驗檢測兩組患者腫瘤標志物水平，包括血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）、基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、基質金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）。②治療前、治療后1 個月，采用健康調查簡表（the MOS 36-item short form health survey，SF-36）[7]評估兩組患者的生活質量，本研究選取其中生理職能、生理機能、社會功能、情感職能、精神健康5 個維度，每個維度總分100 分，評分越高表示生活質量越好。③治療后1 個月內比較兩組患者的并發癥發生情況，包括尿路刺激征、膀胱穿孔、輸尿管損傷及骨髓抑制等。④采用電話隨訪的方式對所有患者進行為期1年的隨訪，每3 個月隨訪1 次，記錄兩組患者6 個月、1年的腫瘤復發情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 軟件對所有數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗；以P﹤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者血清VEGF、FGF、MMP9、MMP2 水平比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。治療后1 周，兩組患者血清VEGF、FGF、MMP9、MMP2 水平均低于本組治療前，且觀察組患者血清VEGF、FGF、MMP9、MMP2 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者腫瘤標志物水平的比較

2.2 生活質量的比較

治療前，兩組患者SF-36 量表各維度評分比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。治療后1 個月，兩組患者SF-36 量表各維度評分均高于本組治療前，且觀察組患者SF-36 量表各維度評分均高于對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者SF-36 量表評分的比較

2.3 并發癥發生情況的比較

對照組發生尿路刺激征2 例，膀胱穿孔1 例，輸尿管損傷1 例；觀察組發生尿路刺激征1 例，骨髓抑制2 例；對照組患者的并發癥總發生率為8.89%（4/45），與觀察組患者的6.67%（3/45）比較，差異無統計學意義（P﹥0.05）。

2.4 預后情況的比較

隨訪6 個月，對照組患者的復發率為4.44%（2/45），與觀察組患者的2.22%（1/45）比較，差異無統計學意義（P﹥0.05）；隨訪1年，觀察組患者的1年復發率為4.44%（2/45），低于對照組患者的17.78%（8/45），差異有統計學意義（χ2=4.050，P=0.044）。

3 討論

目前臨床認為，膀胱癌的發病與遺傳、吸煙、環境等因素有關，其發病率居中國泌尿系統腫瘤首位，膀胱癌可發生于任何年齡，且發病率隨年齡增長而增加[8]。淺表性膀胱癌即非肌層浸潤性膀胱癌，局限于黏膜和黏膜固有層內，尚未侵犯肌層，是膀胱癌的主要類型[9]。外科手術是膀胱癌的主要治療方式，主要用于腫瘤組織直徑較大的患者，但該術式的創傷較大，易引起多種術后并發癥，患者術后恢復較慢，且易發生二次浸潤，復發率極高，治療效果一般[10]。

經尿道膀胱腫瘤電切術是近年來興起的一種微創手術，不但可以切除腫瘤病灶，還可對基底及病灶附近膀胱壁進行切除，治療效果較好[11]。經尿道膀胱腫瘤電切術具有損傷小、疼痛輕、恢復快等特點，適用于硬膜外麻醉、蛛網膜下腔麻醉、全身麻醉等多種麻醉方式，適用范圍較廣，包括未侵及黏膜下、表淺膀胱腫瘤等，且不受病理分級、腫瘤部位、腫瘤大小等的影響[12-13]。陳勵碧等[14]研究顯示，經尿道膀胱腫瘤電切術能夠有效改善非肌層浸潤性膀胱癌患者的泌尿功能。

經尿道膀胱腫瘤電切術利用電熱效應開展手術，切割部位溫度較高，因此創面易結痂，可有效減少術中出血量，縮短手術時間，術后創傷小，感染發生率低；且此術式操作方法較為簡單，電刀不穿透脂肪層，病灶周圍組織損傷較小，可降低術后并發癥發生率，促進患者術后恢復，但有研究表明此術式患者術后復發率較高[15-16]。研究顯示，為降低膀胱癌的復發率，經尿道膀胱腫瘤電切術聯合膀胱灌注化療的效果較好[17]，其中膀胱灌注藥物包括卡介苗、鏈球菌制劑等生物制劑，絲裂霉素、吡柔比星等化學制劑，由于生物制劑的不良反應明顯，臨床已逐漸棄用[18]。吡柔比星是一種蒽環類抗腫瘤藥物，能夠進入腫瘤細胞內，通過抑制腫瘤細胞DNA聚合酶，抑制核酸合成，破壞腫瘤細胞正常的細胞周期，抑制腫瘤細胞分裂，導致腫瘤細胞凋亡[19]。

腫瘤的發生發展與新生血管生成有關，血管中含有大量促進腫瘤細胞生長的營養物質。其中VEGF 是促血管生成因子，能夠促進血管持續生長，提高腫瘤復發及轉移率[20]。FGF 可促進血管內皮細胞在血管內增殖，與VEGF 共同作用能夠促進新生血管生成[21]。MMP9、MMP2 具有降解Ⅳ型膠原、明膠及纖維黏連蛋白等作用，具有促進腫瘤新生血管生成的作用，促進腫瘤細胞侵襲[22]。本研究結果顯示，治療后1 周，兩組患者血清VEGF、FGF、MMP9、MMP2 水平均低于本組治療前，且觀察組患者血清VEGF、FGF、MMP9、MMP2 水平均低于對照組患者；治療后1 個月，兩組患者SF-36 量表各維度評分均高于本組治療前，且觀察組患者SF-36量表各維度評分均高于對照組；表明經尿道膀胱腫瘤電切術聯合吡柔比星膀胱灌注化療能夠降低淺表性膀胱癌患者相關血清因子水平，提高生活質量，與薛斌等[23]的研究結果一致。

本研究結果顯示，對照組患者的并發癥總發生率為8.89%，與觀察組患者的6.67%比較，差異無統計學意義（P﹥0.05）；隨訪1年，觀察組患者的1年復發率為4.44%，低于對照組患者的17.78%，差異有統計學意義（P﹤0.05），表明淺表性膀胱癌患者接受經尿道膀胱腫瘤電切術聯合吡柔比星膀胱灌注化療，無明顯不良反應，還可降低術后復發率。分析原因在于，吡柔比星分子量較大，進行膀胱灌注治療時不易被膀胱黏膜吸收，因此兩組患者術后不良反應發生率差別不大，表明吡柔比星不會增加術后不良反應，安全有效[24]。吡柔比星膀胱灌注化療通過降低血清VEGF、FGF、MMP9、MMP2水平，抑制腫瘤細胞的侵襲、轉移和新生血管生成，從而降低術后復發率[25]。

綜上所述，經尿道膀胱腫瘤電切術聯合吡柔比星膀胱灌注化療治療淺表性膀胱癌，能夠降低血清因子水平，提高患者生活質量，降低術后復發率，且無明顯不良反應。