基于SEER數據庫的乳腺癌肉瘤患者的發病率、治療和生存分析

李晴，梁會營#

1中國醫科大學公共衛生學院，沈陽 110122

2南方醫科大學附屬廣東省人民醫院（廣東省醫學科學院）醫學大數據中心，廣州 510080

乳腺癌肉瘤是一種臨床上甚為罕見的特殊組織學類型腫瘤，占所有乳腺癌的0.08%～0.20%，由Halpert 和Young[1]于1948年首次報道。乳腺癌肉瘤的特征是浸潤性癌與異源惡性間充質成分混合，在2003年世界衛生組織（WHO）乳腺癌分類中，乳腺癌肉瘤被定義為乳腺化生性癌（metaplastic carcinoma of the breast，MCB）的亞型[2]。MCB是一種罕見但侵襲性較高的乳腺癌，已被WHO 認定為一種獨特的臨床病理實體，由一組混合的惡性腫瘤組成，這些惡性腫瘤含有腺體和非腺體模式，具有上皮和/或間充質成分[3]。2012年WHO 根據組織學外觀特征將MCB 分為上皮型和混合型，并進一步分為5 種亞型：鱗狀細胞癌、低度腺鱗癌、癌肉瘤、梭形細胞癌和纖維瘤病樣化生性癌[4]。在新發布的化生性癌的修訂分類中，乳腺癌肉瘤被間充質分化的化生性乳腺癌取代。除低度腺鱗癌和纖維瘤樣變異外，化生性癌通常具有侵襲性、化療耐藥性和更高的轉移性[2,5-6]。與乳腺癌類型中最常見的浸潤性導管癌相比，乳腺癌肉瘤可能具有不同的生物學特征。由于乳腺癌肉瘤的罕見性，以往關于其報道大部分是小樣本回顧性分析和病例報告[7-10]。從現有的研究來看，乳腺癌肉瘤可能具有的生物學特性包括腫瘤直徑更大、組織學分級更高和三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）的比例更高，且臨床結局較差[8]。也有一些研究指出，乳腺癌肉瘤患者的生存率低于其他亞型的MCB[11-12]。到目前為止，還沒有基于人群的關于乳腺癌肉瘤和浸潤性導管癌在發病趨勢、臨床特征和生存時間等方面較為全面的比較和分析，并且乳腺癌肉瘤的治療尚未有更深入的研究。本研究通過應用監測、流行病學和結果（Surveillance, Epidemiology and End Results，SEER）數據庫中關于乳腺癌肉瘤和浸潤性導管癌人群的監測數據和最終結果進行分析，旨在對乳腺癌肉瘤人群的發病率、治療和預后有更加全面的認識，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料篩選

在SEER18 數據庫中提取2000—2015年有關乳腺癌肉瘤和浸潤性導管癌的文獻，然后對發病率、治療狀況和生存數據進行分析。使用行為代碼3 識別惡性腫瘤。再根據國際腫瘤疾病分類第3 版（international classification of disease for oncology third edition，ICD-0-3）進 行篩選，乳腺癌肉瘤的組織學/行為代碼為ICD-0-3 8980/3 和8981/3，浸潤性導管癌的組織學/行為代碼為ICD-0-3 8500。

納入標準：①2010—2015年確診乳腺癌肉瘤或浸潤性導管癌；②TNM分期為Ⅰ～Ⅳ期。排除標準：①生存時間不確定；②沒有明確的病理診斷。

1.2 臨床特征

收集乳腺癌肉瘤和浸潤性導管癌患者的臨床特征：①人口統計學特征，包括確診時的年齡、種族、性別、婚姻狀況（確診時在婚姻狀態為已婚，不在婚姻狀態為未婚，包括單身、離異和喪偶）；②腫瘤特征，包括TNM 分期、腫瘤偏側性（左右）、組織學分級、淋巴結分期；③治療情況，包括原發部位是否手術、是否接受放療或化療。

1.3 發病率

所有比率均按每100 000 人報告，將患者年齡調整為2000年美國標準人群（19 個年齡組，人口普查P25-1130）標準。以每年的終點生存率分析發病率的年度百分比變化。

1.4 統計學分析

從SEER18 數據庫中提取所有患者的生存數據后，應用SPSS 25.0 軟件和SEER*Stat 8.4.0.1 軟件進行統計分析?？偵嫫冢╫verall survival，OS）定義為從診斷日期到因任何原因死亡或隨訪截止日期，腫瘤特異性生存期（cancer-specific survival，CSS）定義為從診斷日期到因乳腺癌死亡的日期。采用Pearsonχ2檢驗和Fisher 確切概率法比較乳腺癌肉瘤和浸潤性導管癌患者的臨床特征。采用單因素Cox 比例風險模型分析患者預后的影響因素。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，不同治療方法乳腺癌肉瘤和浸潤性導管癌患者的OS 和CSS比較采用Log-rank 檢驗。以P﹤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征的比較

本研究納入3548 例乳腺癌肉瘤患者和258 194例浸潤性導管癌患者。乳腺癌肉瘤和浸潤性導管癌患者的年齡、種族、婚姻狀況、性別、組織學分級、偏側性、臨床分期、T 分期、N 分期、M 分期、手術、放療及化療情況比較，差異均有統計學意義（P﹤0.01）。與浸潤性導管癌相比，乳腺癌肉瘤患者的組織學分級更高、臨床分期更晚、淋巴結受累率較低、遠處轉移率較高。關于治療方案的選擇，乳腺癌肉瘤患者更可能接受化療，而接受放療的可能性較小。（表1）

表1 乳腺癌肉瘤和浸潤性導管癌患者臨床特征的比較

2.2 發病率分析

根據2000年美國標準人群（19 個年齡組，人口普查P25-1130）標準進行年齡調整后，2010—2015年乳腺癌肉瘤、浸潤性導管癌和乳腺癌的發病率均呈緩慢上升趨勢，其中乳腺癌肉瘤的發病率很低，為（0.7～0.8）/100 000。（圖1）

圖1 2010—2015年乳腺癌肉瘤、浸潤性導管癌和乳腺癌的發病趨勢

2.3 乳腺癌肉瘤患者預后的影響因素

單因素Cox 回歸分析結果顯示，性別、婚姻狀況、臨床分期、手術、放療及化療情況均可能是乳腺癌肉瘤患者OS 和CSS 的獨立影響因素（P﹤0.05）。（表2）

表2 乳腺癌肉瘤患者OS 和CSS 影響因素的單因素Cox回歸分析

2.4 生存情況的比較

2.4.1 乳腺癌肉瘤與浸潤性導管癌患者生存情況的比較 浸潤性導管癌患者的OS 和CSS 均明顯優于乳腺癌肉瘤患者，差異均有統計學意義（χ2=635.562、388.489，P﹤0.05）。乳腺癌肉瘤和浸潤性導管癌患者的中位OS 分別為25.00 個月和72.00 個月，中位CSS 分別為31.00 個月和75.00 個月。隨訪80 個月前，乳腺癌肉瘤患者的預后不如浸潤性導管癌，80 多個月后，預后反而優于浸潤性導管癌患者。（圖2）

圖2 乳腺癌肉瘤和浸潤性導管癌患者的OS和CSS曲線

2.4.2 不同單一治療方式乳腺癌肉瘤患者生存情況的比較 接受手術的乳腺癌肉瘤患者的OS 和CSS 均優于未接受手術的患者，差異均有統計學意義（χ2=144.919、126.165，P﹤0.05）；接受化療的乳腺癌肉瘤患者的OS 和CSS 均優于未接受化療的患者，差異均有統計學意義（χ2=17.283、13.092，P﹤0.05）；接受放療和未接受放療的乳腺癌肉瘤患者的OS 和CSS 比較，差異均無統計學意義（χ2=0.976、0.283，P﹥0.05）。（圖3）

圖3 不同單一治療方式乳腺癌肉瘤患者的OS和CSS曲線

2.4.3 單一與聯合治療方式乳腺癌肉瘤患者生存情況的比較 手術聯合放療、手術聯合化療、手術聯合放化療乳腺癌肉瘤患者的OS 均明顯優于單純手術患者，差異均有統計學意義（χ2=30.353、50.045、201.164，P﹤0.01）；手術聯合放療、手術聯合化療、手術聯合放化療乳腺癌肉瘤患者的CSS均明顯優于單純手術患者，差異均有統計學意義（χ2=25.667、22.929、139.629，P﹤0.01）。（圖4）

圖4 單一與聯合治療方式乳腺癌肉瘤患者的OS和CSS曲線

2.4.4 手術聯合不同治療方式乳腺癌肉瘤患者生存情況的比較 手術聯合放化療乳腺癌肉瘤患者的OS 明顯優于手術聯合放療和手術聯合化療患者，差異均有統計學意義（χ2=80.168、25.521，P﹤0.01）；手術聯合放化療乳腺癌肉瘤患者的CSS 明顯優于手術聯合放療和手術聯合化療患者，差異均有統計學意義（χ2=80.168、20.521，P﹤0.01）。

3 討論

乳腺癌肉瘤多見于中老年女性，其病程通常較長[13]。乳腺癌肉瘤是MCB 的一種亞型，屬于化生性癌，臨床罕見、惡性程度高，鏡下觀察其形態可以是由任何類型的癌和肉瘤組成。

在中國，乳腺癌肉瘤占同期乳腺惡性腫瘤的0.102%～0.280%[14]，關于其臨床特征的報道居多，但有完整病理資料者少見。本研究從SEER 數據庫中收集了2010—2015年乳腺癌肉瘤患者的臨床資料。2010—2015年SEER 數據庫只登記了4033 例乳腺癌肉瘤患者，通過制訂合適的納入和排除標準后，本研究最終納入3548 例符合條件的患者，結果發現，與浸潤性導管癌相比，乳腺癌肉瘤的組織學分級更高、臨床分期更晚、淋巴結受累率較低、遠處轉移率較高。此外，浸潤性導管癌患者的OS和CSS 均明顯優于乳腺癌肉瘤患者。由此可以推斷乳腺癌肉瘤具備的這些侵襲性特征可能是其預后不良的原因。目前，有關乳腺癌肉瘤發生的分子機制研究較少。為了改善臨床結局，需要進一步的基礎和臨床研究來探索乳腺癌肉瘤發病的分子機制。

本研究中乳腺癌肉瘤的發病率是穩定且極低的，這可能歸因于其診斷困難和特殊的組織學特征，乳腺癌肉瘤具有雙重生物學行為，既有癌的生物學特性，又有肉瘤的生物學行為，在所有化生性癌中侵襲性是較高的[15]。目前X 線、B 超、MRI 以及乳腺腫塊穿刺等檢查可用于乳腺癌肉瘤的術前診斷，但只有術后病理檢查才能真正確診[14,16-18]，由于乳腺癌肉瘤缺少特異性臨床表現，導致術前誤診率較高。臨床醫師極易因乳腺癌肉瘤罕見并且缺乏認識而誤診。因此，提高對乳腺癌肉瘤臨床特征的認識，對臨床醫師和病理醫師避免誤診至關重要。

楊艷芳等[19]對25 例可手術的乳腺癌肉瘤患者進行研究，多因素Cox 回歸分析結果表明，治療方式是唯一的預后因素。本研究除臨床特征外，還在預后分析中增加了手術、放療和化療這幾項可能的預后因素，最終在單因素Cox 回歸分析中確定了性別、婚姻狀況、臨床分期、手術和放化療這幾個潛在的預后因素均可能影響乳腺癌肉瘤患者的生存情況。由于樣本量不是很大，未對這些因素進行進一步的多因素分析。隨著SEER 數據庫的擴展，以后可以收集更全面的信息，并且能更加準確地確定乳腺癌肉瘤患者的預后因素。

本研究結果表明，乳腺癌肉瘤患者的中位CSS和OS 分別為31.00 個月和25.00 個月，隨訪40 個月前，乳腺癌肉瘤患者的預后不如浸潤性導管癌患者，與相關研究報道的結果一致[20-23]。但本研究還發現，隨訪80 多個月后，乳腺癌肉瘤患者的預后反而優于浸潤性導管癌患者，這可能與腫瘤狀態及治療方式等有關。此外，有關乳腺癌肉瘤與其他亞型MCB 比較的研究表明，乳腺癌肉瘤與其他亞型的MCB 具有相似的臨床病理特征[21]。2020年，Lin 等[12]一項有關乳腺癌肉瘤與浸潤性導管癌患者生存時間的研究結果顯示，與浸潤性導管癌-TNBC相比，乳腺癌肉瘤-TNBC 的臨床結局較差。

由于乳腺癌肉瘤的罕見性，臨床上尚未制訂適當的治療策略，目前其治療方案與其他類型乳腺癌的治療方案相近，包括手術、放療、化療、內分泌治療、生物靶向治療等[5,24]。有報道指出，部分可保乳的乳腺癌肉瘤患者接受保乳手術后與單乳切除患者的OS 或CSS 無顯著差異[25]，且單純手術治療乳腺癌肉瘤患者的5年生存率較低[26]，因此臨床中應根據實際情況選擇手術方案。此外，化療和放療常用于乳腺癌肉瘤的術后輔助治療，可以改善患者預后。目前乳腺癌肉瘤主要的化療方案是以蒽環類為主的化療方案和環磷酰胺+氨甲蝶呤+氟尿嘧啶（CMF）化療方案。Hennessy 等[21]研究表明，對于乳腺癌肉瘤患者，以蒽環類為主的化療方案的臨床療效優于CMF 化療方案。本研究結果也表明放化療輔助手術治療較單一治療更有優勢。放療在乳腺癌肉瘤患者治療中的作用目前尚不清楚，本研究發現，放療與未放療的乳腺癌肉瘤患者的OS 和CSS 比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。

此外，本研究還對不同聯合治療方式乳腺癌肉瘤患者的預后效果進行了比較，結果表明，手術聯合放化療患者的預后明顯優于手術聯合放療和手術聯合化療患者。以往的研究和本研究均表明，乳腺癌肉瘤患者的治療方法不是一成不變的，需要經驗豐富的肉瘤外科醫師、病理學家、放射治療師和腫瘤內科醫師共同協作，實現多學科合作，為乳腺癌肉瘤患者找到更合適的治療方案，從而提高OS。

然而本研究也有一定的局限性，首先，由于乳腺癌肉瘤的罕見性，獲得的樣本量較小，可能會出現一些偏倚。其次，SEER 數據庫的記錄模式也可能會影響分析，例如，對于一些患者來說，化療和放療的使用記錄不明確，但患者實際上可能已經接受過其中一種治療，這種偏差可能會低估治療效果。因此，需要進一步擴大研究范圍進一步驗證本研究的結論。

綜上所述，乳腺癌肉瘤是一種罕見的惡性腫瘤，與浸潤性導管癌相比，預后更差。手術和化療均可以改善乳腺癌肉瘤患者的預后，聯合治療較單一治療的預后效果更好。