IGF-1R在甲狀腺相關眼病中的作用機制及靶向治療進展

周瑩 程獻 高蕓 包建東 陳侃

甲狀腺相關眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)是一種器官特異性自身免疫性疾病,發病機制涉及遺傳、自身免疫、環境因素等,但尚不完全清楚[1]。TAO的特征是炎癥導致水腫、發紅和腫脹[2],以及骨性眼眶內的脂肪、結締組織和肌肉擴張導致眼球突出、視力下降、斜視和復視[1,2]。TAO對患者的生活質量和社會心理健康產生負面影響,并且在直接和間接成本方面構成重大公共衛生負擔[3]。

目前臨床上用于活動性、中重度TAO的免疫抑制藥物包括糖皮質激素、霉酚酸酯、托珠單抗(Tocilizumab)、利妥昔單抗等,經過該類藥物治療后眼部炎癥、癥狀和體征減弱,但突出、斜視和復視可持續存在,總體臨床治療效果欠佳[3,4]。然而TAO的治療需要有效的藥物來持久地終止炎癥,顯著地減少或逆轉疾病的進展或嚴重程度。研究證實胰島素樣生長因子-1受體(insulin-like growth factor-1 receptor,IGF-1R)作為TAO的自身抗原,能夠觸發TAO的炎癥反應、眼眶脂肪組織的生成、眼眶結締組織的重構,最終促進TAO的發生[1]。目前IGF-IR的靶向藥物-替妥木單抗(Teprotumumab)對IGF-1R具有高親和性,通過阻斷IGF-1R相關的信號傳遞,從而減弱炎癥反應,最終減少眼眶組織的擴張[5]。替妥木單抗是美國食品和藥物管理局于2020年1月21日批準的首個治療甲狀腺眼病的藥物。替妥木單抗在活動性、中重度TAO患者中成功開展并完成II期、III期相關臨床試驗,研究結果證實替妥木單抗在改善突眼、復視、眼眶脂肪體積等方面均較好的療效,并且藥物的不良反應發生率較低,大多數是可控制、可逆轉的[5-7]。本文將重點闡述IGF-1R在TAO中的作用機制以及IGF-1R的靶向治療進展。……