卡泊芬凈聯(lián)合其他抗真菌藥物治療惡性血液病患者中性粒細(xì)胞缺乏合并侵襲性真菌感染的有效性和安全性探討

楊愛英 馬力 遲曉盟

惡性血液病患者因為需要接受較大劑量的化療藥物、廣譜強(qiáng)效的抗生素藥物亦或是免疫抑制劑藥物治療,導(dǎo)致患者中性粒細(xì)胞明顯降低,免疫功能下降,出現(xiàn)真菌感染。因為真菌感染并無特異性臨床表現(xiàn),加之培養(yǎng)出陽性的幾率比較低,經(jīng)常會出現(xiàn)漏診、誤診,導(dǎo)致治療時機(jī)被延誤,造成患者出現(xiàn)侵襲性真菌感染,已然變成惡性血液病患者死亡的關(guān)鍵性因素之一［1-3］。對此,惡性血液病的臨床特征與有效、及時的抗真菌治療對患者的治療和預(yù)后有關(guān)鍵性作用。卡泊芬凈為第一個被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)可以上市的類棘白菌素抗真菌藥物之一,因為該藥物有獨特的抗真菌作用,且有低毒和高效的作用,對念珠菌屬以及曲霉菌屬具有較為廣泛性的抗真菌活性［4］。臨床表明,卡泊芬凈可以用于惡性血液病、惡性腫瘤疾病以及獲得性免疫缺陷綜合征等各類免疫功能低下亦或是缺陷患者侵襲性念珠菌、曲霉等各類真菌感染治療中。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015 年3 月～2021 年3 月到本院治療的60 例惡性血液病中性粒細(xì)胞缺乏合并侵襲性真菌感染患者作為研究對象,平均年齡(43.58±2.69)歲。患者自愿參與本次研究,簽署知情同意書,無藥物過敏癥。

1.2 方法 患者在中性粒細(xì)胞缺乏后會有發(fā)熱或胸痛癥狀,需進(jìn)行真菌抗原、胸部CT 檢查等。有痰患者需要做深部痰液培養(yǎng),發(fā)熱患者需要實施真菌抗原檢測、血培養(yǎng)以及痰培養(yǎng),接受胸部CT 檢查。患者采用卡泊芬凈聯(lián)合其他抗真菌藥物治療。卡泊芬凈第1 天負(fù)荷劑量70 mg 靜脈滴注,第2 天開始用藥劑量50 mg,1 次/d,直至血象上升或癥狀好轉(zhuǎn)后改口服其他抗真菌藥。在采用卡泊芬凈的同時聯(lián)合應(yīng)用其他抗真菌藥物(兩性霉素B、伏立康唑亦或是伊曲康唑),其中,伏立康唑起始用量為4 mg/kg,伊曲康唑起始劑量為200 mg/d,2 次/d,連續(xù)接受治療7～10 d,而后將其他抗真菌藥物停用。卡泊芬凈用藥時間為7～57 d,平均用藥時間14 d。治療結(jié)束后,對治療效果進(jìn)行有效評估。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 分析患者的臨床資料［基礎(chǔ)疾病治療方式、是否首選、感染部位、可疑感染部位病原菌(曲霉屬)］、治療效果、卡泊芬凈不良反應(yīng)發(fā)生情況及臨床表現(xiàn),不良反應(yīng)包括消化系統(tǒng)不良反應(yīng)、代謝和營養(yǎng)異常、泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)、輸液反應(yīng)、皮膚不良反應(yīng)。治療顯效：治療后,患者臨床癥狀及體征明顯減輕或消失,病原學(xué)檢查(包括真菌涂片、培養(yǎng)等)和影像學(xué)檢查陰性。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料和治療效果分析 60 例患者中保守治療10 例,化療及其他治療50 例；首選35 例,其他藥物治療后換用25 例；肺部感染32 例,其他部位感染28 例；感染部位病原菌(曲霉屬)陽性38 例,陰性22 例。見表1。60 例患者治療顯效50 例,顯效率為83.33%。

2.2 卡泊芬凈不良反應(yīng)發(fā)生情況及臨床表現(xiàn) 60 例患者中29 例發(fā)生不良反應(yīng),不良反應(yīng)發(fā)生率為48.33%(29/60),其中消化系統(tǒng)不良反應(yīng)6 例,代謝和營養(yǎng)異常7 例,泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)6 例,輸液反應(yīng)5 例,皮膚不良反應(yīng)5 例。患者不良反應(yīng)程度比較輕,經(jīng)有效治療后,均有好轉(zhuǎn)。具體臨床表現(xiàn)見表2。

表2 卡泊芬凈不良反應(yīng)發(fā)生情況及臨床表現(xiàn)(n=60)

3 討論

3.1 療效 卡泊芬凈藥物是殺菌性藥物之一,對曲霉菌、念珠菌以及卡氏肺囊蟲具有較高的療效,抗菌譜比較廣泛。FDA 協(xié)會已經(jīng)批準(zhǔn)將卡泊芬凈運用在成年人群中,有關(guān)研究表明,在患者接受治療時間≥7 d 時,對侵襲性曲霉菌疾病的治療有效率達(dá)56.12%,和現(xiàn)階段血液系統(tǒng)侵襲性真菌感染(IFI)金標(biāo)準(zhǔn)藥物中兩性霉素B 脂質(zhì)藥物療效相當(dāng)。近幾年,人體對三唑類型的抗真菌藥物所具有的耐藥性逐步增加,血液病真菌感染患者應(yīng)用氟康唑、伊曲康唑或兩性霉素B 藥物治療不耐受、無效治療換用卡泊芬凈治療有較高的療效。

在臨床中,首選卡泊芬凈藥物的療效明顯高于卡泊芬凈藥物當(dāng)做二線藥物的患者,可以提示血液病患者被真菌感染時早期選取卡泊芬凈可以有效提升治療效果［5,6］。如果患者的病情危急,在經(jīng)濟(jì)允許情況下,由于該藥物和其他類抗真菌性藥物功效存在不同,與其他抗真菌藥物聯(lián)合治療嚴(yán)重性侵襲性真菌感染疾病患者,能夠有增效作用或協(xié)同作用,提升治療效果,降低不良反應(yīng)發(fā)生率。但是,該藥物對毛霉菌以及新生隱球菌的干預(yù)效果無效,藥物穿透血腦屏障能力比較弱,治療效果不佳,需要提升真菌監(jiān)測力度,對治療藥物進(jìn)行調(diào)節(jié)。

3.2 不良反應(yīng) 楊凌婧等［5］經(jīng)研究表明,對于兩性霉素B 藥物、其他脂質(zhì)體藥物與三唑類藥物(包含氟康唑、伊曲康唑以及伏立康唑)干預(yù)惡性血液病患者,經(jīng)驗性的抗真菌藥物治療研究表明,上述藥物存有多種不良反應(yīng)與不良藥物相互作用的可能。卡泊芬凈經(jīng)過非競爭性抑制β(1,3)-D-肽聚糖合成酶,從而有效的對真菌細(xì)胞壁之間的合成進(jìn)行抑制,由于哺乳動物缺乏β(1,3)-D-肽聚糖合成酶和細(xì)胞壁,所以卡泊芬凈具有較高的特異性,能迅速殺滅真菌［7,8］。本研究表明,卡泊芬凈對人體腎臟的損傷比較小,使用兩性霉素B 藥物造成患者出現(xiàn)腎損傷時聯(lián)合卡泊芬凈并未導(dǎo)致腎臟功能惡化,可以提升危重患者的生存質(zhì)量和延長生存時間。

3.3 聯(lián)合用藥 卡泊芬凈不是細(xì)胞色素P-450 系統(tǒng)的酶抑制劑,并不會對患者造成抑制或誘導(dǎo)作用,所以和其他藥物相互間的作用比較少。

3.3.1 與免疫抑制劑藥物進(jìn)行聯(lián)用 有關(guān)研究資料表明,因為卡泊芬凈經(jīng)肝臟代謝,加之半衰期比較長,會增加肝臟的毒性,因此在進(jìn)行卡泊芬凈和環(huán)孢素A 藥物聯(lián)用時需要重點考慮安全問題［9,10］。本次研究中有1 例患者經(jīng)過3 d 的藥物聯(lián)用,出現(xiàn)藥物有關(guān)氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素顯著提升。但是,在本院早期運用卡泊芬凈患者中,有2 例移植后患者接受了兩藥聯(lián)用,患者并沒有出現(xiàn)藥物有關(guān)不良反應(yīng),對此,可以看出聯(lián)合用藥的安全性比較高,可以進(jìn)一步對藥物聯(lián)用進(jìn)行觀察。

3.3.2 與細(xì)胞毒性藥物進(jìn)行聯(lián)用 在對卡泊芬凈進(jìn)行應(yīng)用時存在肝損害與血尿等各種不良反應(yīng),但是該藥物對患者的損傷程度比較輕,經(jīng)過保肝治療或采用適宜措施后患者的臨床癥狀有好轉(zhuǎn)。由于細(xì)胞毒性藥物會對患者造成一定程度的肝損害或?qū)е禄颊叱霈F(xiàn)血尿,所以不能肯定卡泊芬凈單一應(yīng)用會導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良反應(yīng)［11,12］。卡泊芬凈所具有的抗菌譜比較廣泛,療效比較確切,安全性比較高,是一線治療藥物之一,其藥物耐藥性和療效可以被肯定,可作為血液病患者接受抗真菌治療的理想性藥物。

綜上所述,采用卡泊芬凈聯(lián)合其他抗真菌藥物對惡性血液病患者中性粒細(xì)胞缺乏合并侵襲性真菌感染進(jìn)行治療,有效性和安全性比較高,可推廣。