超強(qiáng)質(zhì)子酸催化下連續(xù)法制備7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸及一步脫保護(hù)反應(yīng)機(jī)理研究

白立瑤，張慧榮

（華北制藥 河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司，河北 石家莊 052160）

0 引 言

頭孢克肟和頭孢地尼是兩種優(yōu)異的第三代頭孢抗生菌，因其廣泛的抗菌性，極小的腎毒性以及口服用藥的特點(diǎn)被廣泛使用，也是目前兒童用抗生素較為普遍的品種，隨著門診輸液的限制，口服類頭孢菌素近些年表現(xiàn)良好。

7-AVCA 是合成其關(guān)鍵的母核中間體，因此7-AVCA 的工藝開發(fā)對(duì)頭孢克肟和頭孢地尼的生產(chǎn)有著決定性影響。最早的7-AVCA 合成路線是將青霉素G 鉀鹽進(jìn)行修飾，但由于其落后的工藝，目前已被淘汰。

目前國(guó)內(nèi)外采用以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯（GCLE） 合成7-苯乙酰氨基-3- 乙烯基頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯（GVNE），再進(jìn)行4 位和7 位基團(tuán)脫保護(hù)。整體工藝將GCLE經(jīng)碘代、Wittig 反應(yīng)先制得GVNE，結(jié)晶成固體，將固體在苯酚中脫4 位保護(hù)基團(tuán)后經(jīng)青霉素酰化酶脫7 位保護(hù)基團(tuán)制得。

白金龍、付德才等對(duì)此工藝進(jìn)行了改進(jìn)，大大提高了產(chǎn)品收益，但對(duì)總體工藝復(fù)雜度沒(méi)有改變。中間體GVNE 仍需結(jié)晶干燥，而GVNE 采用反溶劑析晶方式得到，大大增加了工業(yè)生產(chǎn)成本。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，GVNE 可不經(jīng)析晶在Wittig 反應(yīng)液中直接與苯酚反應(yīng)，脫掉4 位保護(hù)基團(tuán)。本文采用超強(qiáng)質(zhì)子酸催化劑催化反應(yīng)，解決了反應(yīng)液中傅克式烷基化難以進(jìn)行的問(wèn)題，從而使工藝可連續(xù)進(jìn)行。改進(jìn)后工藝難度降低，減少工藝步驟，符合綠色化學(xué)生產(chǎn)需求。

1 反應(yīng)式

反應(yīng)式如下：

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 儀器與試劑

Agilent 1 260 Infinity ii 型高效液相色譜儀，250×4.6 mm，5 μm，C18 色譜柱，卡爾費(fèi)休水分測(cè)定儀，GCLE、青霉素G 酰化酶、7-AVCA 對(duì)照品由河北合佳醫(yī)藥科技股份公司提供，高效液相色譜儀流動(dòng)相所用溶劑為色譜純，其余試劑均為分析純。……