鹽酸阿考替胺三水合物合成工藝研究

劉曉蓮，馬寧寧，楊藏軍，韓 嘯，徐亞威，代國愛

（河北冀衡藥業股份有限公司，河北 衡水 053400）

0 引 言

目前胃腸動力障礙被認為是功能性消化不良的主要病因，因此促胃腸動力藥是目前治療FD 的主要藥物。常用的促胃腸動力藥有多巴胺受體拮抗劑甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利、左舒必利，5-HT4 受體激動劑莫沙必利、西沙必利和胃動素受體激動劑，以及乙酰膽酯酶（AChE） 抑制劑阿考替胺等。

阿考替胺是一種新型的、全球第一個獲批的FD 治療藥物，鹽酸阿考替胺，全稱為N-[2-(二異丙基氨基)乙基]-2-[(2- 羥基-4 ,5- 二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3- 噻唑-4- 羧酸胺鹽酸鹽三水合物，自2013 年在日本上市以來，受到全球各界的廣泛關注。

阿考替胺的主要官能團有酰胺基、去甲基、酯胺基等，根據官能團的引入順序、引入方式，以及初始原料的選擇不同，合成路線也不同。本實驗以2，4，5-三甲氧基苯甲酸為起始原料，以氯化亞砜作縮合劑，成酰氯后與2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯縮合得到2-[(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸乙酯，以鹽酸吡啶為原料，選擇性脫甲基得到2-[(2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸乙酯，經N,N-二異丙基乙二胺胺解，最后與鹽酸成鹽得鹽酸阿考替胺。

五步工序合成鹽酸阿考替胺，起始原料及試劑易得，質量穩定可靠，合成過程中毒性小，安全性能好，“三廢”處理簡單，適合工業化生產。

1 主要實驗儀器與試劑

主要實驗儀器：UltiMate 3000 型高效液相色譜（賽默飛世爾科技（中國） 有限公司），PURELAB flex 型超純水儀（威立雅水處理技……