褪黑素在糖尿病及相關(guān)心血管疾病防治中的研究進(jìn)展

馬旭丹 張江南 余舒婷 戴盈

[摘要]?糖尿病（diabetes?mellitus，DM）患者常合并高血壓、血脂異常等心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，增加其并發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。褪黑素是主要由松果體分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌激素。研究表明，褪黑素通過多種受體和非受體介導(dǎo)途徑發(fā)揮作用，可防治DM及相關(guān)心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。本文就褪黑素主要作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]?褪黑素；糖尿病；心血管疾病；高血壓；血脂異常

[中圖分類號(hào)]?R587.1??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.13.032

1??引言

糖尿病（diabetes?mellitus，DM）是全球最常見的代謝性疾病之一，我國DM患病率呈逐年上升趨勢(shì)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)開展的DM流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國18歲及以上人群中DM患病率為11.2%，且以2型糖尿病（diabetes?mellitus?type?2，T2DM）為主[1]。心血管疾病是DM患者的主要死亡原因之一；此外，DM患者常合并血脂紊亂、高血壓等心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，使其發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較一般人群升高2～4倍[1]。因此，積極尋找DM及相關(guān)心血管疾病發(fā)生發(fā)展的防治措施至關(guān)重要。褪黑素（melatonin，MLT）作為一種重要的內(nèi)分泌激素，在DM、腫瘤、心血管疾病、腎臟疾病等多種疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[2-5]。

2??MLT的生理作用

MLT屬吲哚雜環(huán)類化合物，是一種主要由松果體通過激活下丘腦視交叉上核產(chǎn)生的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，其分泌呈現(xiàn)明顯的晝夜節(jié)律，并與光/暗周期的暗期同步，參與晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)[2]。除松果體外，MLT還可在視網(wǎng)膜、胰腺、腎臟、心臟、肝臟、脂肪等多個(gè)組織器官中產(chǎn)生，且在松果體外組織器官分泌的MLT不受光暗調(diào)節(jié)[6]。研究證實(shí)，MLT及其代謝產(chǎn)物參與葡萄糖代謝、骨代謝、抗炎抗氧化、免疫調(diào)節(jié)和血管舒縮效應(yīng)等多項(xiàng)生理活動(dòng)，通過多種受體和非受體介導(dǎo)途徑發(fā)揮上述作用[6-8]。MLT主要通過與質(zhì)膜、細(xì)胞質(zhì)中的MLT受體及孤核受體結(jié)合發(fā)揮作用，并具有抗氧化應(yīng)激、抗炎作用。

2.1??褪黑素受體介導(dǎo)作用機(jī)制

MLT受體包括兩種膜相關(guān)受體[MLT受體（melatonin?receptor?type，MT）1和MT2]、細(xì)胞質(zhì)酶（MT3）及核受體，具有生理多效性，推測(cè)可能與其受體分布多樣性有關(guān)[6，9]。目前已在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、肝臟、肺臟、腎臟、心臟、腎上腺、性腺、乳腺、血管、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及淋巴樣組織、脂肪組織中發(fā)現(xiàn)MT的存在[9]。MLT是一種水脂兩親性分子，可穿過細(xì)胞膜抵達(dá)體內(nèi)各個(gè)組織和細(xì)胞，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)及功能[6]。

MT1和MT2屬G蛋白偶聯(lián)受體，MLT與MT1/MT2結(jié)合后，通過抑制腺苷酸環(huán)化酶/環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A/環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白途徑，或激活鳥苷酸環(huán)化酶/環(huán)磷酸鳥苷/蛋白激酶G途徑及磷脂酶C途徑，廣泛參與生理活動(dòng)，調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律和睡眠、血管收縮反應(yīng)及葡萄糖和脂質(zhì)代謝[6，9]。MT3是一種細(xì)胞質(zhì)醌還原酶，與低親和力MLT結(jié)合，抑制醌和酮的電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)，防止氧化應(yīng)激[9]。研究表明，MLT結(jié)合MT3可防止腦細(xì)胞神經(jīng)變性[3]。MLT核受體屬維甲酸相關(guān)孤兒核受體（retinoid-?related?orphan?receptor，ROR）家族，ROR作為一種配體依賴的轉(zhuǎn)錄因子，通過與靶基因中存在的ROR響應(yīng)元件結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄；關(guān)于MLT核受體的研究尚存爭(zhēng)議，目前認(rèn)為其主要包括RORα（RORA、NR1F1和RZRα）、RORβ（RORB、NR1F2和RZRβ）和RORγ（RORC和NR1F3）[10]。多項(xiàng)研究表明，MLT調(diào)節(jié)ROR轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)ROR靶基因轉(zhuǎn)錄，參與免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤等生理病理過程[11-13]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在心肌細(xì)胞中存在獨(dú)特的RORα受體，參與糖尿病心肌病（diabetic?cardiomyopathy，DCM）的發(fā)生[14]。

2.2??MLT的抗氧化應(yīng)激和抗炎作用

2.2.1??抗氧化應(yīng)激作用??MLT是一種非常有效的活性氧（reactive?oxygen?species，ROS）和活性氮（reactive?nitrogen?species，RNS）清除劑[15]。MLT與MT3結(jié)合，通過抑制醌類電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)，防止氧化應(yīng)激的發(fā)生。除此之外，MLT及其代謝產(chǎn)物還可直接清除自由基。MLT的直接作用取決于其芳香吲哚環(huán)與ROS或RNS發(fā)生反應(yīng)的緩沖能力。MLT代謝產(chǎn)物通過級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)揮抗氧化功能，從而產(chǎn)生放大效應(yīng)。例如，MLT介導(dǎo)的過氧化氫和單重態(tài)氧的中和作用的代謝產(chǎn)物N1-乙酰基-N2-甲酰基-5-甲氧基犬尿氨酸（N1-acetyl-N2-formyl-5-methoxykynuramine，AFMK）可防止DNA和蛋白質(zhì)損傷及脂質(zhì)過氧化，減少過氧化氫暴露細(xì)胞的死亡；MLT的另一種代謝產(chǎn)物N1-乙酰基-5-甲氧基犬尿氨酸（N1-acetyl-?5-methoxykynuramine，AMK）由AFMK吡咯環(huán)裂解形成，可抑制一氧化氮合酶（nitric?oxide?synthase，NOS）活性。AFMK和AMK代表清除活性，推測(cè)其可作為體內(nèi)暴露ROS的有效生物標(biāo)志物[6]。此外，MLT可通過MT1/MT2影響抗氧化酶和促氧化酶的轉(zhuǎn)錄活性，上調(diào)抗氧化酶表達(dá)（如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶），下調(diào)促氧化酶表達(dá)，減少毒性細(xì)胞因子合成，起到抗氧化應(yīng)激的作用[16]。MLT的抗氧化作用及對(duì)線粒體的保護(hù)作用已在動(dòng)物研究和臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。Raygan等[17]研究表明，DM合并冠心病患者在長(zhǎng)期補(bǔ)充MLT的情況下，MLT對(duì)丙二醛、谷胱甘肽、羰基蛋白、一氧化氮和超敏C反應(yīng)蛋白水平均存在有益影響。

2.2.2??抗炎作用??研究證實(shí)，MLT是一種抗炎分子，可用于炎癥性疾病的預(yù)防和輔助治療[18]。核因子-κB（nuclear?factor-κB，NF-κB）是一種可激活促炎細(xì)胞因子表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，在炎癥反應(yīng)中起重要作用。MLT通過激活MT1/MT2，抑制Toll樣受體4/髓樣分化因子88/NF-κB信號(hào)通路，減少促炎細(xì)胞因子表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用[19]。另外，MLT的抗炎作用也可通過沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silence?infor-mation?regulator?1，SIRT1）介導(dǎo)，SIRT1與各種細(xì)胞生理病理過程的調(diào)控有關(guān)，包括應(yīng)激反應(yīng)、衰老及新陳代謝[20]。Zheng等[21]研究發(fā)現(xiàn)，MLT通過SIRT1依賴性途徑，抑制核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nucleotide-binding?oligomerization?domain-like?receptor?protein?3，NLRP3）炎癥小體的激活，改善帕金森病模型中的神經(jīng)炎癥。

3??MLT防治糖尿病及相關(guān)心血管疾病

除DM本身外，DM并發(fā)心血管疾病的危險(xiǎn)因素還包括高血壓、高血脂、吸煙及遺傳因素等，對(duì)多重危險(xiǎn)因素的綜合干預(yù)可顯著降低DM患者相關(guān)心血管疾病的發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)。MLT通過受體介導(dǎo)途徑和抗炎、抗氧化作用，調(diào)節(jié)患者的血糖、血壓及血脂水平，減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

3.1??MLT和DM

DM是一組復(fù)雜的代謝性疾病，以高血糖、胰島素分泌受損、胰島素抵抗和炎癥狀態(tài)增強(qiáng)為特征，這些特征會(huì)增加DM患者患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[22]。

一項(xiàng)為期12年的前瞻性研究證實(shí)，夜間MLT水平下降與T2DM的高風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[23]；近期的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，補(bǔ)充MLT有助于降低T2DM患者的空腹血糖、糖化血紅蛋白水平及改善胰島素抵抗[24]。研究發(fā)現(xiàn)，MLT可通過MT1和MT2調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇-3-激酶信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制肝臟糖異生，刺激骨骼肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞攝取和利用葡萄糖[25]。Sutradhar等[26]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用MLT和胰島素聯(lián)合治療DM小鼠，可顯著減輕DM小鼠因脂多糖引起的高氧化負(fù)荷和炎癥負(fù)荷，維持血糖穩(wěn)態(tài)，緩解DM慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。MLT可通過腸道微生物色氨酸代謝，介導(dǎo)T2DM患者的腸道菌群免疫軸，調(diào)節(jié)其血糖穩(wěn)態(tài)[27]。研究顯示，MLT對(duì)胰島β細(xì)胞具有保護(hù)作用。Lee等[28]發(fā)現(xiàn)，MLT可改善葡萄糖酸毒性和脂毒性誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡。另外，MLT通過抑制NF-κB相關(guān)信號(hào)通路，減輕炎癥反應(yīng)。Farid等[5]研究發(fā)現(xiàn)，MLT可通過降低DM大鼠中NF-κB的表達(dá)，促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生。

3.2??MLT和高血壓

DM通常與高血壓并存，我國約60%的T2DM患者伴有高血壓。DM合并高血壓使大血管與微血管并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，控制血壓可顯著降低DM并發(fā)癥和心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[1]。

在動(dòng)物研究中，MLT顯示出有效且安全的抗高血壓作用。Simko等[29]研究顯示，連續(xù)4周給予MLT可降低NOS抑制劑誘導(dǎo)的高血壓雄性Wistar大鼠的收縮壓。Bazyar等[30]研究顯示，補(bǔ)充MLT可有效控制T2DM患者的血壓水平。MLT參與晝夜調(diào)節(jié)，可適應(yīng)機(jī)體本身血壓的晝夜節(jié)律，維持適當(dāng)?shù)囊归g血壓水平，減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生[3]。另外，MLT能有效清除ROS，刺激抗氧化酶表達(dá)，保護(hù)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA免受氧化損傷，并通過調(diào)節(jié)一氧化氮、血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素達(dá)到抗高血壓作用[2-3，31]。研究發(fā)現(xiàn)，MLT可通過DNA甲基化、組蛋白修飾和微RNA（microRNA，miRNA）等表觀遺傳過程，參與表觀遺傳調(diào)控，預(yù)防高血壓的發(fā)生[3，31]。

3.3??MLT和血脂紊亂

T2DM患者的血脂異常主要表現(xiàn)為血三酰甘油（triacylglycerol，TG）、總膽固醇（total?cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density?lipoprotein?cholesterol，LDL-C）、游離脂肪酸水平升高，高密度脂蛋白膽固醇（high-density?lipoprotein?cholesterol，HDL-C）水平降低。血脂異常是引起DM血管病變的重要危險(xiǎn)因素。TC和LDL-C水平下降可顯著降低DM患者大血管病變和死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]。

動(dòng)物研究表明MLT可改善血脂異常。Farias等[32]研究發(fā)現(xiàn)，MLT可通過抗氧化和抗炎作用，有效逆轉(zhuǎn)肥胖小鼠TC、TG和LDL-C表達(dá)的增加。Santos-Ledo等[33]研究表明，MLT可通過抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白激活脂肪自噬，改善由果糖喂養(yǎng)引起的代謝綜合征倉鼠模型中的氧化穩(wěn)態(tài)，改善果糖引起的體質(zhì)量變化和血脂異常。Ou等[34]研究推測(cè)MLT可通過參與抑制脂肪生成途徑，降低血脂異常倉鼠模型肝臟和血漿中的TC、TG和LDL-C水平。MLT還可通過調(diào)節(jié)腸道微生物菌群，抑制胃腸道對(duì)脂質(zhì)的吸收，增強(qiáng)脂質(zhì)外排，改善血脂異常和肥胖癥[35]。

3.4??MLT和糖尿病心血管疾病

DCM是一種獨(dú)立于冠狀動(dòng)脈疾病和高血壓的DM并發(fā)癥。DCM可引起心臟收縮和舒張功能障礙及各種代謝紊亂，增加心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重危及患者的生命[14，36]。近期研究發(fā)現(xiàn)，MLT在DCM中發(fā)揮有益作用。Che等[37]研究發(fā)現(xiàn)，MLT抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β/Smad信號(hào)通路及NLRP3炎癥小體的激活，減輕DM小鼠的心臟纖維化；Yu等[38]發(fā)現(xiàn)在高脂飲食–鏈霉菌素誘導(dǎo)的DM大鼠模型中，給予大鼠MLT治療16周后，可重新激活SIRT6等信號(hào)通路，促進(jìn)線粒體生物生成和吞噬，改善心肌重構(gòu)，抑制DCM進(jìn)展。非編碼RNA（non-coding?RNA，ncRNA）在DCM導(dǎo)致心力衰竭的病理生理過程中也起著至關(guān)重要的作用。Tang等[36]研究發(fā)現(xiàn)，MLT可通過調(diào)節(jié)DCM中的lncRNA?H19/miR-29c/促分裂原活化的蛋白激酶軸，緩解高血糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，延緩疾病進(jìn)展。

DM是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。DM患者心肌梗死后28d的病死率是非DM患者的2倍。Lu等[39]研究顯示，MLT治療可減輕心肌梗死后DM小鼠的心功能不全和心肌纖維化，研究表明MLT通過降低Jun激酶磷酸化和p53水平，有效抵消高葡萄糖/高脂肪缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡和收縮功能障礙。焦陽等[40]研究證實(shí)MLT可通過增強(qiáng)線粒體自噬，減輕DM小鼠心肌梗死后心肌細(xì)胞的損傷，改善心臟功能。這為管理DM心肌梗死引起的心臟損傷提供新的治療思路。

4??總結(jié)與展望

隨著生活質(zhì)量的提高，DM患病率快速增長(zhǎng)。DM患者因長(zhǎng)期代謝紊亂，引起多系統(tǒng)損害，導(dǎo)致眼、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、血管等組織器官慢性進(jìn)行性病變、功能減退甚至衰竭，其中DM相關(guān)心血管疾病是DM患者的主要死亡原因。尋找DM相關(guān)心血管疾病的新型治療手段至關(guān)重要。MLT是一種多效、多靶點(diǎn)分子，既可協(xié)助其他降糖藥物控制血糖水平，也可通過MLT受體介導(dǎo)途徑、抗炎抗氧化及降壓作用，改善患者心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，將來可作為改善DM患者預(yù)后的選擇之一。但關(guān)于MLT治療DM相關(guān)心血管疾病的臨床試驗(yàn)還較少，仍需大規(guī)模動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究以評(píng)估MLT對(duì)DM及相關(guān)心血管疾病的療效和不良反應(yīng)。

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