三聯療法治療難治性原發性膽汁性膽管炎的臨床研究

張日沅 陳翀 鄭蘇華 張健偉 陳衛凌 陳志敏

[摘要]?目的?探討熊去氧膽酸（ursodeoxycholic?acid，UDCA）聯合潑尼松龍、免疫抑制劑治療難治性原發性膽汁性膽管炎（primary?biliary?cholangitis，PBC）的臨床療效。方法?選取2017年6月至2019年6月于溫州醫科大學附屬平陽醫院就診的難治性PBC患者59例，所有患者在原有UDCA治療的基礎上加用潑尼松龍和免疫抑制劑（硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯），記錄患者在基線和治療3、6、12、18、24個月時的實驗室檢查、免疫指標、肝纖維化無創性評估數據，探討影響難治性PBC患者預后的因素。結果?所有患者基線時谷丙轉氨酶（alanine?aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate?aminotransferase，AST）、堿性磷酸酶（alkaline?phosphatase，ALP）、γ-谷氨酰轉移酶（γ-glutamyl?transferase，GGT）、總膽紅素（total?bilirubin，TBiL）、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G和IgM均高于正常值范圍，白蛋白（albumin，ALB）均低于正常值；肝臟病理分期以Ⅱ～Ⅲ期為主。谷草轉氨酶-血小板比率指數（aspartate?aminotransferase-to-platelet?ratio?index，APRI）、基于4因子的纖維化指數（fibrosis?index?based?on?the?four?factors，FIB-4）顯示肝纖維化進展與肝臟病理一致。抗線粒體抗體（anti-mitochondrial?antibody，AMA）陽性率為72.88%，抗核抗體（antinuclear?antibody，ANA）陽性率為96.61%。隨訪24個月，結果顯示ALT、AST、ALP、GGT、TBiL、IgG、IgM、APRI和FIB-4呈下降趨勢（P<0.05），ALB呈上升趨勢（P<0.05）；治療3個月后AMA陽性率和ANA陽性率均為0。多因素分析結果顯示基線ALB降低是難治性PBC患者預后不良的危險因素（P<0.05）。結論?UDCA聯合潑尼松龍、免疫抑制劑的三聯療法治療難治性PBC患者可明顯改善各項指標，值得臨床推薦應用；基線ALB降低是造成難治性PBC患者預后不良的危險因素，應密切監測。

[關鍵詞]?原發性膽汁性膽管炎；熊去氧膽酸；潑尼松龍；免疫抑制劑

[中圖分類號]?R657.4??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.13.016

Clinical?study?of?triple?therapy?for?intractable?primary?biliary?cholangitis

ZHANG?Riyuan，?CHEN?Chong，?ZHENG?Suhua，?ZHANG?Jianwei，?CHEN?Weiling，?CHEN?Zhimin

Department?of?Hepatobiliary?and?Pancreatic?Surgery，?Pingyang?Hospital?Affiliated?to?Wenzhou?Medical?University，?Wenzhou?325400，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?clinical?efficacy?of?ursodeoxycholic?acid?（UDCA）?combined?with?prednisolone?and?immunosuppressant?in?the?treatment?of?intractable?primary?biliary?cholangitis?（PBC）.?Methods?A?total?of?59?patients?with?intractable?PBC?treated?in?Pingyang?Hospital?Affiliated?to?Wenzhou?Medical?University?from?June?2017?to?June?2019?were?selected.?All?patients?were?treated?with?prednisolone?and?immunosuppressant?（azathioprine?or?mycophenolate?mofetil）?in?addition?to?the?original?UDCA?therapy.?Laboratory?tests，?immune?indicators，?and?non-invasive?evaluation?data?of?hepatic?fibrosis?were?recorded?at?baseline?and?at?3，?6，?12，?18，?and?24?months?of?treatment，?and?explored?the?factors?affecting?the?prognosis?of?intractable?PBC?patients.?Results?In?all?patients，?alanine?aminotransferase?（ALT），?aspartate?aminotransferase?（AST），?alkaline?phosphatase?（ALP），?γ-glutamyl?transferase?（GGT），?total?bilirubin?（TBiL），?immunoglobulin?（Ig）?G，?and?IgM?levels?were?found?to?be?higher?than?the?normal?range，?while?albumin?（ALB）?levels?were?lower?than?normal.?Liver?pathology?stages?were?predominantly?stage?Ⅱ-Ⅲ.?Aspartate?aminotransferase-to-platelet?ratio?index?（APRI）?and?fibrosis?index?based?on?the?four?factors?（FIB-4）?showed?that?the?progression?of?hepatic?fibrosis?was?consistent?with?liver?pathology.?The?positive?rate?of?anti-mitochondrial?antibody?（AMA）?was?72.88%，?and?antinuclear?antibody?（ANA）?was?96.61%.?After?24?months?of?follow-up，?ALT，?AST，?ALP，?GGT，?TBiL，?IgG，?IgM，?APRI?and?FIB-4?showed?a?decreasing?trend?（P<0.05），?ALB?showed?an?increasing?trend?（P<0.05）.?The?positive?rates?of?AMA?and?ANA?were?zero?after?3?months?of?treatment.?Multivariate?analysis?showed?that?baseline?ALB?reduction?was?a?risk?factor?for?poor?prognosis?in?patients?with?intractable?PBC?（P<0.05）.?Conclusion?Triple?therapy?of?UDCA?combined?with?prednisolone?and?immunosuppressant?can?significantly?improve?various?indexes?in?the?treatment?of?intractable?PBC?patients，?and?is?worthy?of?clinical?recommendation.?Baseline?ALB?reduction?is?a?risk?factor?for?poor?prognosis?in?patients?with?intractable?PBC?and?should?be?closely?monitored.

[Key?words]?Primary?biliary?cholangitis;?Ursodeoxycholic?acid;?Prednisolone;?Immunosuppressant

原發性膽汁性膽管炎（primary?biliary?cholangitis，PBC）是一種慢性自身免疫性肝內膽汁淤積性疾病。熊去氧膽酸（ursodeoxycholic?acid，UDCA）是治療PBC的首選藥物，可改善PBC患者的生化指標、延緩疾病進程，延長無肝移植生存期[1-2]。然而，研究顯示約40%的患者對UDCA應答不佳，疾病進展快，預后差，被歸為難治性PBC，針對難治性PBC，UDCA與布地奈德、非諾貝特、潑尼松龍和秋水仙堿等聯合治療方案逐漸在臨床應用，使難治性PBC患者受益[3-5]。考慮到免疫抑制劑可抑制PBC出現的免疫損傷，既往研究表明對UDCA反應不良的患者可能需要免疫抑制補充治療[6]。鑒于此，本研究評估UDCA聯合潑尼松龍、免疫抑制劑治療難治性PBC患者的臨床療效和預后，現將結果報道如下。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2017年6月至2019年6月于溫州醫科大學附屬平陽醫院就診的難治性PBC患者59例，男10例，女49例，平均年齡（45.69±4.26）歲。納入標準：①符合《原發性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南（2021）》[7]的診斷標準；②經UDCA?13～15mg/（kg·d）治療6個月以上且未達到堿性磷酸酶（alkaline?phosphatase，ALP）<1.5健康人群高限（upper?limit?of?normal，ULN）、谷草轉氨酶（aspartate?aminotransferase，AST）<1.5ULN或總膽紅素（total?bilirubin，TBiL）<17.9μmol/L的PBC患者；③年齡18～65歲；④臨床資料完整，并接受隨訪治療。排除標準：①合并其他慢性肝病，如酒精性肝病、病毒性肝炎、藥物性肝炎和代謝性肝病；②妊娠期或哺乳期女性；③既往存在視網膜、黃斑病變或白內障者；④合并嚴重心、肝、腎嚴重功能不全。本研究經溫州醫科大學附屬平陽醫院倫理委員會批準（倫理審批號：202209291924000591520），患者均自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.2??方法

本研究為單臂研究，所有入組患者在原有UDCA治療的基礎上加用潑尼松龍和免疫抑制劑（硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯）進行三聯療法。潑尼松龍（批準文號：國藥準字H33021207，生產單位：浙江仙琚制藥股份有限公司，規格：5mg）的初始劑量15～60mg/d，隨后每月減潑尼松龍5mg，直至維持劑量9.35mg/d（5～12.5mg/d）；硫唑嘌呤（批準文號：國藥準字H31021422，生產單位：上海上藥信誼藥廠有限公司，規格：50mg）每天口服50mg或嗎替麥考酚酯（批準文號：國藥準字H20052083，生產單位：杭州中美華東制藥有限公司，規格：0.25g）最初每天口服250～1000mg，維持劑量250mg/d。隨訪過程中密切監測藥物不良反應。為避免類固醇的不良反應，患者服用預防藥物：鈣片1500mg/d；α-骨化醇0.25μg/d；質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑。同時建議采取行為干預，如控制飲食。

1.3??觀察指標及隨訪

①記錄患者在基線和治療3、6、12、18、24個月時的實驗室檢查[谷丙轉氨酶（alanine?aminotransferase，ALT）、AST、ALP、γ-谷氨酰轉移酶（γ-glutamyl?transferase，GGT）、TBiL和白蛋白（albumin，ALB）]、免疫指標[免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）、抗核抗體（antinuclear?antibody，ANA）、抗線粒體抗體（anti-mitochondrial?antibody，AMA）]、肝纖維化無創性評估數據[谷草轉氨酶–血小板比率指數（aspartate?aminotransferase-?to-platelet?ratio?index，APRI）、基于4因子的纖維化指數（fibrosis?index?based?on?the?four?factors，FIB-4）]。②肝穿刺活組織病理學檢查：所有患者住院后排除穿刺禁忌證，并行超聲定位肝穿刺活組織檢查，根據肝臟病理組織診斷標準進行分期（Ⅰ～Ⅳ期）。

1.4??統計學方法

采用SPSS?23.0軟件對數據進行統計學分析。計量資料用均數±標準差（）表示，不同時間點的數據采用重復測量方差分析，組間比較采用t檢驗；計數資料用例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??患者隨訪期間各指標變化情況

所有患者基線時ALT、AST、ALP、GGT、TBiL、IgG和IgM均高于正常值，ALB均低于正常值；肝臟病理學分期：Ⅰ期6例（10.17%），Ⅱ期26例（44.07%），Ⅲ期23例（38.98%），Ⅳ期4例（6.78%），以Ⅱ～Ⅲ期為主；APRI、FIB-4顯示肝纖維化進展，與肝臟病理一致；AMA陽性率為72.88%，ANA陽性率為96.61%。隨訪24個月，結果顯示ALT、AST、ALP、GGT、TBiL、IgG、IgM、APRI和FIB-4呈下降趨勢（P<0.05），ALB呈上升趨勢（P<0.05）；治療3個月后AMA陽性率和ANA陽性率均為0，見表1。

2.2??不同結局患者的影響因素分析

24個月的隨訪中，13例患者出現肝功能失代償或肝臟相關死亡，將其納入預后不良組，其余46例患者納入預后良好組。單因素分析結果顯示，預后不良組患者的TBiL、APRI、FIB-4及病理學分期Ⅲ～Ⅳ期占比均顯著高于預后良好組，ALB顯著低于預后良好組（P<0.05）；多因素分析結果顯示，ALB降低是難治性PBC患者預后不良的危險因素（P<0.05），見表2、表3。

3??討論

UDCA是目前公認有效的PBC一線治療藥物，但接近一半的患者尚不能產生有效應答。這些患者往往臨床癥狀不典型，多數伴有ALT/AST、IgG水平升高和肝臟病理進展。對難治性PBC患者，建議進行肝活檢。確診難治性PBC患者需要肝臟病理檢查排除自身免疫性肝炎重疊綜合征，然后結合ALP進行診斷。難治性PBC患者發生并發癥和肝硬化的風險較大，因此，尋找有效的治療方案迫在眉睫[8]。

三聯療法可能對部分UDCA單藥治療反應不佳的難治性PBC患者有益，但現有報道的研究隨訪時間較短，無法評估長期預后。因此，本研究開展長達24個月的長期隨訪，將血清ALP、AST、GGT、TBiL等作為評價應答和預后的指標，并納入APRI和FIB-4這兩項無創肝纖維化指標[7，9]。

本研究結果提示，UDCA聯合潑尼松龍、免疫抑制劑治療后，患者的血清生化指標和免疫指標均較基線顯著下降，有利于穩定病情。UDCA可穩定肝細胞膜，抑制氧化應激，保護線粒體完整性；在此基礎上加用潑尼松龍，利用其強大的抗炎作用，降低Ig與相關受體的結合能力，多途徑減輕自身免疫對肝組織的炎癥損害，改善肝臟生化指標和組織學表現。另外，AMA作為PBC的重要血清學標志物，其陽性是PBC的一個重要特點，本研究中治療3個月后患者的AMA均轉陰，提示治療的有效性。筆者發現，隨訪時間越長，三聯療法的有效率越高。這可能是因為加用免疫抑制劑可減少激素使用劑量，此外使用質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑治療，可減輕潑尼松龍的不良反應，提高患者耐受性和用藥依從性。在單因素分析中，基線ALB、TBiL、APRI、FIB-4及病理學分期Ⅲ～Ⅳ期與難治性PBC患者預后不良有關，與既往研究一致[10]。而多因素分析顯示ALB降低是難治性PBC患者預后不良的獨立危險因素，因此，治療期間應密切監測ALB變化，至于其原因還需要深入研究。

綜上所述，三聯療法可顯著降低難治性PBC患者的生化指標、免疫指標和無創評估肝纖維化指標，值得臨床推薦應用。基線ALB降低是造成難治性PBC患者預后不良的危險因素，應密切監測。

[參考文獻][1] LINDOR?K?D，?BOWLUS?C?L，?BOYER?J，?et?al.?Primary?biliary?cholangitis：?2018?practice?guidance?from?the?American?Association?for?the?Study?of?Liver?Diseases[J].?Hepatology，?2019，?69（1）：?394–419.