基于數據挖掘分析中醫藥治療肺結節的用藥規律

張逸 盛鋼程 張尊敬

[摘要]?目的?通過數據挖掘分析中醫藥治療肺結節的用藥規律，為新藥研發提供參考。方法?通過采集臨床醫案數據，采用關聯規則分析法、聚類分析法、改進的互信息法等數據挖掘方法，統計分析用藥組成特點，對用藥頻次、四氣五味、歸經、藥物分類及組方規律、用藥組合進行分析。結果?研究共納入165個病例，涉及藥物221味。其中麥冬、陳皮、白花蛇舌草等13味藥物應用頻次超過50%，陳皮-麥冬等為常用藥對；苦、甘、辛為高頻性味，肺經、胃經、脾經為高頻歸經，補虛藥、清熱藥為高頻藥物類別；中藥藥對關聯規則分析顯示白花蛇舌草-石見穿關聯度最高；基于聚類分析得到5首新處方和白花蛇舌草、蒼術、石見穿等10種藥物核心組合。結論?治療肺結節主張在扶正的基礎上散濁氣，清毒結，化痰積，為進一步的科學研究及臨床應用提供數據支撐。

[關鍵詞]?肺結節；組方規律；臨證經驗；數據挖掘

[中圖分類號]?R256.1??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.13.015

An?analysis?of?medication?rule?of?traditional?Chinese?medicine?in?treating?pulmonary?nodules?based?on?data?mining

ZHANG?Yi1，2，?SHENG?Gangcheng1，?ZHANG?Zunjing2

1.Third?Clinical?Medical?School?of?Zhejiang?Chinese?Medical?University，?Hangzhou?310051，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Respiratory?Medicine，?Lishui?Traditional?Chinese?Medical?Hospital?Affliated?Zhejiang?Chinese?Medical?University，?Lishui?323000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?Data?mining?was?used?to?analyze?the?medication?rules?of?traditional?Chinese?medicine?in?the?treatment?of?pulmonary?nodules，?providing?reference?for?the?research?and?development?of?new?drugs.?Methods?Collect?data?through?clinical?medical?records，?use?association?rule?analysis，?cluster?analysis，?improved?mutual?information?and?other?advanced?data?mining?methods?to?statistically?analyze?the?characteristics?of?medication?composition，?and?drug?frequency，?four?nature?of?drugs?and?five?flavours，?channel?tropism，?drug?classification?and?prescription?rules，?and?drug?combination?were?analyzed.?Results?A?total?of?165?cases?were?included?in?the?study，?involving?221?drugs.?Among?them，?the?frequency?of?application?of?13?kinds?of?drugs?such?as?dwarf?lilyturf?tuber，?dried?tangerine?peel，?hedyotis?were?more?than?50%?and?dried?tangerine?peel-dwarf?lilyturf?tuber?was?commonly?used?drugs?pair.?Bitter，?sweet?and?pungent?were?high-frequency?flavors，?lung?meridian，?stomach?meridian，?and?spleen?meridian?were?high-frequency?channel?tropism，?tonifying?drugs?and?clearing?heat?drugs?were?high-frequency?medicines?classes.?The?analysis?of?association?rules?of?traditional?Chinese?medicine?pairs?showed?that?hedyotis-Chinese?sage?herb?had?highest?coorelation.?Based?on?cluster?analysis，?we?obtained?five?new?prescriptions?and?drug?combinations?like?hedyotis，?atractylodes?rhizome，?Chinese?sage?herb，?etc.?Conclusion?The?treatment?of?pulmonary?nodules?advocates?dispersing?turbidized?qi，?clearing?toxic?knots?and?eliminating?phlegm?accumulation?on?the?basis?of?strengthening?vital?qi，?providing?further?scientific?research?and?clinical?provision?data?support.

[Key?words]?Pulmonary?nodule;?Composing?principle;?Clinical?experience;?Data?mining

隨著胸部CT檢查的廣泛應用，越來越多的無癥狀肺結節患者被發現。肺結節是指邊界清楚、影像學不透明、直徑<3cm的單發或多發的肺部結節[1]。健康人群行胸部CT檢查的肺結節檢出率可達79%[2-4]。肺結節主要以定期隨訪為主，但并不能從根本上消除，因此積極尋找治療肺結節的合理措施，以有效降低肺癌的發生率顯得尤為重要。張尊敬教授從事臨床工作多年，擅長于防治呼吸系統疾病，臨床上主張辨病與辨證相結合，有豐富的治療肺結節的經驗，筆者采用數據挖掘技術結合臨床經驗總結的方法對其治療肺結節的門診處方進行分析，總結其治療肺結節的藥物使用規律及用藥特點，為臨床治療肺結節提供參考。

1??資料與方法

1.1??處方來源

病例來源于2019年9月至2022年8月在浙江中醫藥大學附屬麗水中醫院張尊敬教授門診就診的肺結節患者，處方來源為臨床療效好轉病例的首診處方。

1.2??診斷標準

1.2.1??西醫診斷標準??參照《肺結節診治中國專家共識（2018年版）》[5]和《中國肺部結節分類、診斷與治療指南（2016年版）》[6]對肺結節的定義、診斷及分類，肺結節的診斷標準為：肺內直徑<3cm的類圓形或不規則病灶，影像學表現為高密度影，可單發或多發，邊界清晰或不清晰。

1.2.2??中醫診斷標準??現行暫無肺結節的中醫辨病辨證標準，患者可無明顯癥狀體征。本研究中，凡符合肺部影像學檢查見肺部結節，除外肺癆、風溫肺熱患者，均可納入中醫“肺結節”的范疇。

1.3??納入與排除標準

納入標準：①符合肺結節診斷標準；②門診病歷信息完整，包括肺部CT診斷、臨床癥狀、舌象、脈象、西醫診斷、中醫診斷、方藥等；③判定臨床療效有好轉的病例，主要依據為患者自覺癥狀改善或肺部CT復查結節大小無增大[7]。排除標準：①有其他尚未控制的肺部疾病，如慢性阻塞性肺疾病、哮喘等；②合并心腦血管、肝、腎、血液系統等嚴重原發性疾病者；③妊娠期女性；④臨床療效無改善者；⑤病歷資料不完整。

1.4??數據錄入

建立治療肺結節門診數據庫，由兩人將門診臨床療效好轉病例的首診處方中的中藥名稱按2020版《中華人民共和國藥典》進行規范預處理，如“海蛤”規范化為“海蛤殼”，再由兩人分別獨立錄入患者相關臨床資料，由第三人負責核對數據的準確性。

1.5??數據分析

1.5.1??頻次分析??使用Python對藥物及藥物組合進行頻次統計，并將其按照由高到低的順序進行排序，并統計藥物的四氣五味、歸經、藥物類別。

1.5.2??關聯規則分析??使用Apriori算法，設置合適的支撐度和置信度，對藥物進行關聯規則分析，探究藥物之間的關聯。

1.5.3??聚類分析??分別采用基于Pearson相關系數的層次聚類法和基于改進的互信息系數的復雜系統熵聚類對藥物進行聚類分析，以此為基礎挖掘藥物核心組合和新處方。

2??結果

2.1??用藥頻次

165首治療肺結節的方劑中，共計藥物221味，所有藥物中頻次大于30的中藥28味，見表1。使用頻次最高的前3位藥對組合分別是陳皮–麥冬、白花蛇舌草–麥冬、白花蛇舌草–石見穿，見表2。根據藥物和藥對出現的頻次繪制網絡結構，見圖1。

2.2??四氣、五味和歸經分析

對四氣、五味、歸經進行統計，發現藥物以寒性為主；五味中以苦、甘為主；藥物歸經從高到低為肺經>胃經>脾經>心經>肝經>大腸經>小腸經>膽經>膀胱經>心包經>三焦經，見表3。

2.3??藥物類別分析

系統提取治療肺結節的出現頻次大于10次的藥物進行藥物歸類分析，以補虛藥為最高，其次為清熱藥，見表4。

2.4??基于關聯規則的肺結節方劑組方規律分析

基于關聯規則Apriori算法并設置支持度為40%，置信度為80%，對治療肺結節的常用藥物進行關聯規則分析，得到9組關聯規則，按置信度所示由大到小進行排列，其中石見穿–白花蛇舌草的置信度最高，達93.02%，見表5。

2.5??基于系統聚類的藥物核心組合分析

利用SPSS軟件對頻次大于30的28味藥進行處理，以高頻藥物作為變量，Pearson相關系數作為距離度量，采用SPSS對高頻藥物進行聚類，所得譜系圖見圖2。為獲得藥物核心組合并以此為基礎構建新方，用改進的互信息系數作為兩種藥之間的關聯度系數，把關聯度系數最高的五味藥作為親密藥對，選取互為親密藥對的三種藥物作為核心組合，得到結果見表6，衍生新方見表7。

3??討論

歷代中醫古籍均無肺結節這一病名，但對肺結節本虛標實、虛實夾雜的判斷，現代醫家看法基本一致[7-9]。結節病是一種系統性疾病，可累及多個臟器，其中以肺結節最常見，影像學檢查可見結節灶為有形之腫塊，認為其與濁氣聚、濁毒結、濁痰積有密切聯系，治療上主張扶正散濁。

治療肺結節的常用藥有麥冬、陳皮、白花舌蛇草等。麥冬有養陰潤肺、益胃生津之功，所含麥冬皂苷B可通過Linc00668/miR-432-5p/EMT軸抑制肺癌細胞的上皮–間質轉化，具有抗腫瘤作用[10]。麥冬可化濁痰，散濁毒，同時運用甘味藥顧護脾胃，相輔相成，既可避免正氣虧虛，又可散諸身邪氣。

本研究對藥物進行分類統計后發現補虛藥的使用頻次最高，其次是清熱藥。正氣內守，則邪伏而不病；正氣耗傷，則邪伏伺機內襲。劉吉人的《伏邪新書》指出：“正氣內傷，邪氣內陷。”此外，白花蛇舌草具有清熱解毒，利濕消癰之功，白花蛇舌草多糖作為白花蛇舌草的主要成分和重要生物活性物質，是具有多種藥理活性的有效免疫調節劑，具有抗腫瘤、抗炎、抗疲勞等作用，是治療肺結節的常用藥[11-12]。

本研究中的藥物以苦味、甘味頻次最高，苦能泄能燥，甘長于補脾胃，一補一清，顧護陰津，泄熱存陰。四氣中以寒性的使用頻次最高。肺結節多因氣滯痰凝毒結日久所致，結者散之，故應用苦味、寒性藥物清濁氣；氣化無力，水液代謝失常而成痰濁，血行不暢而化瘀血，又可阻滯肺絡，使得濁氣聚，濁毒結，濁痰積，故提出補正兼散濁的治療原則。補虛藥中以麥冬、甘草等為主，內傷脾胃，百病由生，脾胃虛餒，則氣易滯，濕易聚，痰易生，久聚則易成結節，故肺結節的治療中應重視補脾益胃，行通補之法。

藥對頻次分析結果顯示陳皮–麥冬排在首位，取其理氣化痰、滋陰潤肺之功。《雷公炮制藥性解》有云：“收藏而復陳久，則多歷梅夏而烈氣全消，溫中而無燥散之患，行氣而無峻削之虞。”故臨床上多用年久陳皮行化痰散結之效，散結而不傷正。關聯規則分析結果顯示白花蛇舌草–石見穿在常用藥對中表現出強相關性，現代藥理研究表明，石見穿中的槲皮素具有預防與抗腫瘤作用，研究顯示石見穿中的熊果酸對肺癌細胞有生長抑制作用[13-14]。運用白花蛇舌草與石見穿這兩味藥可起到抗炎、增強免疫力的作用，在一定程度上起到防止結節癌變的作用。組方分析中，白扁豆、薏苡仁、蒼術為健脾燥濕常用組合，白花蛇舌草、蒼術、石見穿為活血化瘀常用組合，茯苓、黨參、白術為補氣健脾常用組合。新方分析中白花蛇舌草、蒼術、白扁豆、薏苡仁、石見穿體現治療肺結節病時主張扶正氣、散濁邪的治法，亦合肺結節之中醫病理因素。

綜上，肺結節的基本病機在于正氣虧虛，導致氣聚、毒結、痰積，治療肺結節主張在扶正的基礎上散濁氣，清毒結，化痰積。此外，臨床上應囑患者放松心情，平素注重與患者的溝通交流以調達情志，有助于病情的恢復。

[參考文獻][1] 王小銘，?鄭欽允.?低劑量多層螺旋CT對717例健康體檢者的肺結節篩查分析[J].?腫瘤學雜志，?2018，?24（11）：?1129–1131.

[9] 滿君，?張曉梅，?于小林，?等.?張曉梅結合CT影像辨治肺結節[J].?中華中醫藥雜志，?2020，?35（4）：?1860–1862.