僅有骨肥厚表現的SAPHO綜合征1例報道

韓登鵬,吳少科

(1.廣東醫科大學,廣東 湛江 524002;2.廣東醫科大學附屬醫院骨科中心,廣東 湛江 524002)

SAPHO是滑膜炎(synovitis)、痤瘡(acne)、膿皰病(pustulosis)、骨質增生(hyperostosis)和骨髓炎(osteitis)首字母縮寫,是一種累及骨、關節和皮膚的慢性非細菌性炎癥癥候群。成人多見,且多為40～60歲女性[1]。發病率國內未見相關報道,據國外報道,發病率低于0.01%[2],屬于罕見病。2022年6月10日廣東醫科大學附屬醫院收治1例SAPHO綜合征患者,現報告如下。

1 病歷資料

1.1 一般資料 65歲女性患者,因“發現右鎖骨腫物30余年、疼痛1年余”就診。患者30余年前無明顯誘因出現右鎖骨腫物,初始如指甲蓋大小,質地硬,表面光滑,固定無活動,無壓痛,無明顯夜間痛,未予診治。1年前患者自覺右鎖骨腫物處疼痛,且腫物明顯增大;疼痛呈持續性,程度較重,常有夜間痛,影響睡眠。遂至本院骨科門診就診。既往有高血壓病史。患者無相關家族病史,無特殊物質接觸史,家族成員無類似疾病患者。

體格檢查：生命體征平穩,神志清楚,查體配合度高。顱腦、心、肺及腹部檢查均無異常。全身皮膚黏膜未見明顯異常,面部及胸背部無痤瘡,掌跖無膿皰。右側鎖骨胸骨端局部腫脹隆起,表面皮膚無發紅、破潰,局部皮溫不高,胸鎖關節及右側鎖骨近端明顯壓痛,右側胸鎖關節及鎖骨近端腫脹范圍大小約4 cm×4 cm,邊界清,質硬,無活動。右肩關節外展活動痛性受限。左側胸鎖關節及鎖骨檢查未見明顯異常。

實驗室及輔助檢查：血常規白細胞計數6.13×109/L,中性粒細胞比例61.40%,淋巴細胞比例29.90%;C反應蛋白1.65 mg/L;紅細胞沉降率4 mm/h;感染指標均未超出正常值。血生化、肝腎功能無異常。乙肝兩對半、腫瘤相關標志物、類風濕因子、抗雙鏈DNA抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)-B27、抗核抗體均陰性。肩關節正位X線片見右側鎖骨近端膨大,骨髓腔密度不均勻升高(見圖1)。CT平掃及三維重建見右側鎖骨胸骨端膨大,局部密度增高;左側鎖骨胸骨端稍膨大,骨髓腔內密度減低;雙側胸鎖關節骨性強直,局部呈融合;雙側第1肋骨稍增粗,密度增高(見圖2)。3.0T MRI顯示右側鎖骨胸骨端膨大,骨髓腔信號欠均勻,呈T1WI低、T2WI稍高為主混雜低信號改變,增強掃描骨髓腔內及周圍輕度強化,骨質破壞不明顯,周圍軟組織腫脹(見圖3)。全身骨顯像顯示右側鎖骨胸骨端膨大,骨密度增高,放射性聚集增高,其余骨骼未見明顯異常放射性聚集信號(見圖4)。

圖1 術前胸及右肩關節X線片示右側鎖骨近端膨大,骨髓腔密度不均勻升高

圖2 術前CT平掃及三維重建示右側鎖骨胸骨端膨大

圖3 術前MRI平掃及增強示右鎖骨胸骨端膨大,呈T1WI低、T2WI稍高的混雜信號,骨質破壞不明顯,周圍軟組織腫脹

圖4 術前骨顯像示右側鎖骨胸骨端膨大,放射性聚集增高

1.2 診斷 SAPHO綜合征。診斷依據：老年,女性,慢性病程。發現右鎖骨腫物30余年,疼痛1年余;全身皮膚黏膜未見明顯異常,右胸鎖關節處局部隆起,質硬,壓痛。實驗室檢查未見明顯異常;X線、CT提示右側鎖骨近端膨大,骨髓腔密度不均勻升高,雙側胸鎖關節骨性強直,密度增高;局部呈融合。MRI提示右側鎖骨胸骨端膨大,骨髓腔信號欠均勻,呈T1WI低、T2WI稍高為主混雜低信號改變,增強掃描骨髓腔內及周圍輕度強化,骨質破壞不明顯,周圍軟組織腫脹。全身骨顯像提示右側鎖骨胸骨端放射濃集。在排除感染性、腫瘤性及風濕相關疾病后考慮SAPHO綜合征。

1.3 治療 予口服甲氨蝶呤15 mg,每周1次;阿達木單抗40 mg皮下注射,每2周1次。值得注意的是,注射阿達木單抗幾分鐘后患者出現患處劇痛伴右肩關節活動障礙,考慮是藥物副作用,暫予艾瑞昔布片口服止痛,2 d后癥狀緩解予以停用。患者疼痛緩解予以辦理出院,囑定期返院注射藥物并隨訪。2周后電話隨訪,患者訴注射藥物所致病變部位疼痛加重的現象在3 d內逐漸緩解至無痛,患處腫脹較入院前稍減小。目前已電話隨訪近3個月,患者訴較治療前疼痛明顯緩解,鎖骨肥大也較治療前明顯減小。但患者及家屬出于經濟及其他原因考慮,未再進行影像學相關的復查。

2 討 論

SAPHO綜合征病因病機不明,可能和遺傳、免疫、感染和環境因素有關[3]。有學者提出可能是低毒力的病原體持續感染導致骨關節和皮膚的損害,因為有研究從一部分患者的骨組織活檢中培養出了痤瘡丙酸桿菌[4]。也有另一個假說提出該病是由于細菌或病毒的病原體引發的自身免疫反應。

SAPHO綜合征臨床表現為骨關節損害,伴或不伴皮膚損傷。骨關節的損害主要發生在胸骨、鎖骨、第一肋軟骨、脊柱椎體和四肢長骨干骺端,表現為骨質硬化、慢性復發多灶性骨髓炎和關節滑膜炎[5]。皮膚損害的典型表現是出現在掌跖部、面部和胸背部的痤瘡和膿皰,臨床上僅有20%～60%的患者有皮膚損害的表現[6]。在所有患有皮膚損害的患者中,以掌跖膿皰病最為常見,占所有皮膚病變的50%～75%;嚴重痤瘡發病率次之,約25%;銀屑病通常伴發掌跖膿皰或痤瘡,單發者僅有5%～10%;化膿性汗腺炎則更為少見[7]。皮膚病變可能伴隨著骨關節病變,也可能會早于或晚于骨關節病變幾年,也有患者僅有骨關節病變。40%～68%的患者在出現肌肉骨骼癥狀之前就有皮膚受累癥狀,約30%的患者同時出現,32%～60%的患者隨后出現,然而至少15%的成人和70%以上的兒童可能從未經歷過皮膚損傷[8]。根據骨關節損害伴或不伴皮膚損害,何天生等[9]將其分為兩種類型：(1)典型SAPHO綜合征,骨關節受累伴有同時發生或早于骨關節損害的皮膚損害;(2)非典型SAPHO綜合征,骨關節損害不伴皮膚損害,也包括在骨關節損害長時間后才發生皮膚損害。這種分型提醒臨床醫生不存在典型的皮膚病變、但典型部位出現骨關節損害時,也應當完善相關影像學檢查確診或排除SAPHO綜合征。其他較為罕見的臨床表現包括中樞神經受累引起的癲癇[10]、靜脈血栓形成[11]、累及視神經導致突眼、眼痛和視力下降[12]。本例患者僅表現為鎖骨近端的骨質增生肥厚伴疼痛,無皮膚相關的損害,這為診斷帶來了相當大的困難。

血清學和免疫學的檢查不具有特異性,在疾病活動期,感染標志物如紅細胞沉降率、C反應蛋白等可能會表現為正常或略升高[13],白細胞和中性粒細胞一般不會增高。約30%的病例中HLA-B27檢測呈陽性,1.9%～39%的SAPHO患者抗核抗體呈陽性,類風濕因子和抗環瓜氨酸肽抗體通常為陰性[14]。

影像學檢查相較于血清學和免疫學的檢查更具有特異性。檢查手段通常選用X線、CT、MRI、PET-CT等。疾病早期X線片一般無明顯異常表現[15]。CT可顯示微小的骨骼改變,且在骨骼遮擋嚴重的部位,如前胸部的成像較X線有著極大的優勢[1];X線及CT可顯示骨質及關節面硬化、關節間隙變化等;MRI可顯示骨髓水腫、脂肪浸潤、椎間盤及椎旁軟組織變化情況,活躍性的病灶可見骨髓和軟組織水腫像[16]。全身骨顯像為首選的影像學檢查,典型患者顯像劑會異常濃聚于胸骨上端和胸鎖關節處,呈牛角狀,稱“牛頭征”,是SAPHO綜合征的高度特異性表現,極具診斷價值[17]。然而對于病程較短的患者,所有影像學檢查可能都無異常表現[18]

1988年首次提出SAPHO綜合征4項診斷標準[19],歷經2003年及2012年的修改,現多采用2012年的診斷標準[6],只要有一項符合即可診斷：(1)骨關節炎合并聚合性痤瘡或爆發性痤瘡或化膿性汗腺炎;(2)骨關節炎并掌跖膿皰病;(3)上胸壁、肢端骨及脊柱出現骨肥厚,伴或不伴皮膚損害;(4)中軸骨或外周骨的慢性復發性多灶性骨髓炎,伴或不伴皮膚損害。當皮膚病變不典型,或僅有骨關節損害的表現時,漏診誤診的可能性極大,將導致過度檢查(包括在診斷中并不推薦的活檢)和治療。2012版診斷標準更加突出影像學表現在診斷中的作用,只要特征性骨肥厚出現在特定部位(前上胸壁、肢端骨及脊柱)就可考慮SAPHO綜合征。本例患者青年起病,病程長,近1年才出現疼痛癥狀,發病之前及發病以來從未出現皮膚損害的表現。X線和CT提示在SAPHO綜合征最常累及的前胸壁中的鎖骨上有骨質增生肥厚的表現,MRI提示主要為骨質受累,全身骨顯像提示除了右胸鎖骨胸骨端膨大、放射濃集外,無其他骨骼受累情況。綜合考慮,符合診斷標準中的第三類情況中上胸壁受累的非典型SAPHO綜合征。

SAPHO綜合征主要需要與感染性疾病、類風濕性關節炎、強直行脊柱炎、轉移性腫瘤等疾病相鑒別。感染所致骨髓炎多表現為局部的紅、腫、熱、痛、破潰流膿,可伴發熱、貧血等全身癥狀,多發生在兒童長骨的干骺端(脛骨近端和骨骼遠端),且一般有原發病灶,病程長者X線片可見骨質破壞、死骨形成以及骨硬化等表現,查血感染指標增高,與本病較易鑒別。典型的類風濕性關節炎是對稱性累及小關節(主要為掌指關節和近端指間關節)、腕、肘、足、踝關節的一種慢性自身免疫性性疾病,表現為關節腫脹疼痛、關節畸形,實驗室檢查類風濕因子、抗角質蛋白抗體、抗環瓜氨酸多肽等多為陽性。本例患者在長期的病史中,并無小關節受累的相關癥狀,且經過長達30多年的疾病發展并未造成關節畸形,血液學檢查無相關因子陽性表現,所以排除類風濕關節炎的診斷。強制性脊柱炎是累及中軸骨的慢性炎癥疾病,多發生于青年人,早期表現為下腰痛和僵硬,后期疼痛消失,脊柱強直,檢查HLA-B27多陽性,影像學檢查早期多表現為骶髂關節炎癥性改變,晚期脊柱強直呈“竹節樣”改變。該患者以前胸部鎖骨首先受累的癥狀為主,并無骶髂關節、脊柱的癥狀發生,HLA-B27陰性,所以基本排除強直性脊柱炎。轉移瘤有原發腫瘤病史,后出現局部疼痛、病理性骨折等表現。

由于本病癥罕見,缺乏大宗隨機臨床對照試驗來評估藥物療效,所以治療方法多是來自一些病例報告,是基于一些專家結合自身經驗和臨床觀察得出,治療尚無統一標準,以緩解臨床癥狀、延緩疾病進展為主。非甾體類抗炎為一線用藥,主要目的是緩解疼痛。無效時選用改變病情的抗風濕藥物、皮質類固醇作為二線用藥。雙磷酸鹽類(如帕米膦酸鈉)具有抑制骨吸收和一定的抗炎作用,也被應用于治療此病[20]。當經過前面的治療后癥狀仍難以控制甚至出現加重現象時,為難治性SAPHO綜合征,可以考慮使用生物制劑,腫瘤壞死因子受體拮抗劑,常用的有英夫利昔單抗、阿達木單抗、依那西普等。但是有相關研究表明,有部分患者在使用生物制劑后皮膚損害的癥狀反而加重了[21]。所以治療藥物的應用,應當是臨床醫師根據患者的個體情況,結合醫師自身的用藥經驗以及用藥后的療效來不斷調整,不應盲從。

綜上所述,SAPHO綜合征的表現多樣化、異質性,不同疾病階段有不同的臨床表現,診斷困難,誤診漏診率高,應當聯合皮膚科、影像科、骨科等多學科診斷。出現典型部位的皮膚損害或關節損害表現時,都應當考慮這一罕見病的可能。治療上應當個體化,非甾體類抗炎藥仍是一線用藥,療效差時免疫抑制劑和激素類藥物是二線選擇,對于常規藥物無效或者難治性病例,生物制劑可能是比較好的選擇。