運動療法對絕經后骨質疏松癥骨轉換及炎性因子的影響

盧愛民,尹君,李春峰,龍大偉

(1.安徽中醫藥大學,安徽 合肥 230000;2.安徽中醫藥大學附屬太和中醫院骨一科,安徽 太和 236600;3.安徽中醫藥大學附屬太和中醫院骨五科,安徽 太和 236600)

絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis,PMOP)是因體內雌激素水平降低而引發的全身性骨骼疾病,受雌激素調控的成骨細胞(osteoblast,OB)的成骨分化和破骨細胞(osteoclast,OC)的骨吸收過程呈現高速率的骨轉換狀態,引起骨量加速流失,造成骨組織微結構被破壞,以易于發生骨組織的微骨折為特征[1]。中國流行病學調查顯示人群年齡≥50歲時,骨質疏松癥(osteoporosis,OP)患病率為19.2%,其中男性6.0%,而女性患病率接近男性的5倍[2-3]。PMOP是中老年女性常見的全身性骨代謝疾病,其發病率隨社會老齡化進程有加劇趨勢,隨著發病總體基數的不斷增加,加重了社會醫療資源負擔。目前骨質疏松癥藥物治療存在療程長、副作用多、費用高及患者依從性差等問題。近年來研究者更加關注短期、無創、簡便、不良反應少的物理療法。多項研究[4-6]顯示,生物力學干預可能是一種安全、有效抑制或延緩骨質疏松的干預措施。此外有研究[7]顯示,高強度漸進式阻力和沖擊訓練聯合常規抗骨質疏松藥物可增強抗骨質疏松臨床療效。Li等[8]研究發現運動可以抑制卵巢切除大鼠體內IL-1β、IL-6和COX-2的表達,產生抑制骨吸收的效應。本研究通過觀察運動療法聯合治療較常規治療的臨床療效差異性,分析其對PMOP患者骨轉換的影響及骨轉換生化指標(bone turnover marker,BTM)與炎性因子之間的相關性。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 (1)絕經后女性;(2)髖部或椎體發生脆性骨折者;(3)雙能X線骨密度儀測量中軸骨骨密度(bone mineral density,BMD)或橈骨遠端1/3BMD的T值≤-2.5;(4)BMD測量符合低骨量(-2.5

1.2 納入標準 (1)符合診斷標準;(2)患者年齡50～65歲,原發型絕經時間≥2年;(3)參與本研究前半年無骨代謝相關藥物治療。

1.3 排除標準 (1)伴有心肺明顯功能性或器質性病變者;(2)伴有肝腎功能異常及長期服用激素藥物者;(3)長期中高強度運動鍛煉愛好者;(4)伴有明顯肢體活動、認知及精神異常者;(5)治療期間依從性差未能完成治療者。

1.4 一般資料 收集2021年1月至2022年7月就診于安徽中醫藥大學附屬太和中醫院門診或健康體檢中心的患者資料,篩選符合納入及排除標準的PMOP患者。共72例患者納入本研究,分為對照組和治療組,每組各36例。對兩組患者的基線資料進行統計學分析,差異無統計學意義(P>0.05,見表1),治療結果具有可比性。本研究經本院倫理委員會審查,所有符合納入標準的患者均同意入組并簽署知情同意書。

表1 兩組基線資料比較

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 對照組患者接受常規抗骨質疏松藥物治療,即連續口服碳酸鈣片(0.75 g×30片,片劑),每日3次,每次1片;阿侖膦酸鈉(70 mg×4片,片劑),每日1次,每次1片。上述用藥治療周期3個月,定期隨訪并詳細記錄用藥情況。

1.5.2 觀察組 觀察組患者在對照組的基礎上聯合有氧運動和遞增式抗阻訓練。有氧運動根據患者自身興趣和條件選擇游泳、慢跑、健步走、跳繩、瑜伽中的一種或多種。單次運動時長20 min以上,每日總運動時長45 min,每周運動4次。遞增式抗阻訓練即利用彈力帶進行髖關節、腰部及小腿的漸進式抗阻練習。髖關節活動方式包括前屈、后伸、外展、內收;腰部活動方式包括前屈、后伸、側屈、旋轉;小腿活動方式包括前腿肌伸展和小腿屈伸。每周先測出待訓練肌群連續10次等張收縮所能承受的最大負荷量,每天分三組進行,第一組完成最大負荷的50%,第二組完成最大負荷75%,第三組完成最大負荷100%。每周訓練天數4～5次,每組完成10次,組間間隔5 min,連續訓練3個月。兩種運動方式交替進行為主,可同日疊加進行。降低患者在運動治療中的風險系數,觀察組患者在治療周期前均進行美國運動醫學會運動前風險篩選問卷進行風險評估,合格者方能進行自主訓練,并在訓練前對該組患者進行統一培訓,保障運動療法的安全性和規范性[9]。

1.6 觀察指標與療效評估

1.6.1 觀察指標 (1)骨密度：L1～4BMD、左側股骨頸BMD;(2)骨形成標志物指標：血清Ⅰ型原膠原N-端前肽(serum N-terminal peptide of type Ⅰ collagen,S-PINP);(3)骨吸收標志物指標：血清Ⅰ型膠原C-末端肽交聯(serum C-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen,S-CTX);(4)炎性因子指標：白細胞介素(interleukin,IL)-6、腫瘤壞死因子(tumour necrosis factor,TNF)-α。

1.6.2 檢測方法 使用DEXA雙能X線骨密度儀檢測兩組患者治療前后的L1～4BMD、左側股骨頸BMD;抽取兩組患者治療前后靜脈血5 mL(禁食水6 h后空腹靜脈血),在3 000 r/min離心15 min后收集血清,采用酶聯免疫吸附法使用相應試劑盒檢測S-PINP、S-CTX、IL-6和TNF-α水平。

1.6.3 療效評估標準 依照原發性骨質疏松癥療效評價標準[10-11]分為顯效、有效和無效。顯效：患者檢測部位骨密度顯著增加,骨轉換指標顯著降低,骨質疏松癥臨床癥狀顯著改善;有效：患者檢測部位骨密度有效增加,骨轉換指標有效降低,骨質疏松癥臨床癥狀有效改善;無效：患者檢測部位骨密度增加不明顯,骨轉換指標降低不明顯,骨質疏松癥臨床癥狀改善不明顯。

2 結 果

2.1 骨密度結果比較 兩組患者治療前L1～4BMD和左側股骨頸BMD比較差異無統計學意義(P>0.05),數據具有可比性。兩組患者治療后L1～4BMD和左側股骨頸BMD均較治療前增高,差異有統計學意義(P<0.05),且觀察組顯著高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。結果表明觀察組患者治療后骨密度效果更好(見表2～3)。

表2 兩組患者治療前后L1～4BMD結果比較

表3 兩組患者治療前后左側股骨頸BMD比較

2.2 骨轉換指標比較 兩組患者治療前S-PINP和S-CTX比較差異無統計學意義(P>0.05),數據具有可比性。兩組患者治療后S-PINP和S-CTX均較治療前降低,差異有統計學意義(P<0.05),且觀察組顯著低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。結果表明觀察組患者治療后骨轉換指標降低更顯著(見表4～5)。

表4 兩組患者治療前后S-PINP結果比較

表5 兩組患者治療前后S-CTX結果比較

2.3 炎性因子指標比較 兩組患者治療前IL-6和TNF-α比較差異無統計學意義(P>0.05),數據具有可比性。兩組患者治療后IL-6和TNF-α均較治療前降低,差異有統計學意義(P<0.05),且觀察組顯著低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。結果表明觀察組患者治療后的炎性因子降低更顯著(見表6～7)。

表6 兩組患者治療前后IL-6結果比較

表7 兩組患者治療前后TNF-α結果比較

2.4 總有效率結果比較 觀察組總有效率為91.67%,對照組總有效率為71.22%。觀察組總有效率明顯高于對照組,差異有統計學意義(P=0.032)。結果表明觀察組療效更優(見表8)。

表8 兩組總有效率結果比較

3 討 論

3.1 運動療法聯合治療對PMOP骨密度的影響 絕經后女性卵巢雌激素分泌水平降低,主要受雌激素調節的骨形成和骨吸收兩種骨轉換狀態失衡,造成骨量的流失、骨小梁數量降低、骨強度減弱、骨脆性增加,這種骨組織微結構的改變在發病初期無明顯特征性改變,往往表現為后期疼痛不適和骨質疏松性骨折。研究顯示適宜強度和時間的運動所產生的機械應力可以產生有效的抑制OB凋亡的效應[12],無任何機械應力的刺激下機體骨量會隨之流失,此外超過閾強度和時間的運動所產生的機械應力也未必會利于機體骨量增加。骨髓間充質干細胞作為機械刺激敏感型細胞,其能夠將生物力學信號轉化為生物化學信號,進而影響其增殖分化;而運動療法可以調控骨髓間充質干細胞的成骨分化,進而增加骨密度和骨強度,降低脆性骨折發生率[13]。胡少云等[14]研究表明,有氧運動聯合遞增式抗阻訓練可有效增加患者的骨密度水平。Watson等[15]研究顯示高強度阻力和沖擊訓練可改善患有骨質減少和骨質疏松癥的絕經后婦女的骨礦物質密度和身體功能。Hettchen等[16]對絕經后早期骨質減少婦女在高強度運動13個月后絕經危險因素變化的研究中發現,高強度運動組腰椎BMD、瘦體重、總脂肪和腹部體脂均顯著改善,此外對更年期癥狀以及肌肉力量也有顯著影響。本研究與以上研究結果一致,體現了運動療法的有效性以及有氧運動和遞增式抗阻訓練方式的可行性。相同之處在于本研究與國內外研究均采用了抗阻訓練運動方式,不同之處在于國外以持續性高強度訓練居多,而國內研究進行的多是運動療法對骨密度變化的短期療效觀察,缺乏長期治療監測。

3.2 運動療法聯合治療對PMOP骨轉換的影響 骨轉換率的升高是骨量流失的主要原因,但BMD作為PMOP的主要診斷指標[1],在無明顯癥狀的情況下這種診斷標準往往不利于PMOP的早期診斷和有效防治。而BTM作為骨代謝的敏感檢測因子,不僅可以作為骨折風險的獨立預測因子,還可以用于評價抗骨質疏松治療在早期變化中的臨床療效,并加強患者的依從性[17]。S-PINP、S-CTX分別是骨形成和吸收的標志物,國際骨質疏松癥基金會和國際臨床化學聯合會推薦在臨床研究中將骨形成標志物S-PINP和骨吸收標志物S-CTX用作BTM的參照指標[18]。李蕊等[19]對PMOP患者的研究顯示,有氧運動和遞增式抗阻訓練的組合式運動療法聯合骨質疏松抑制劑可有效抑制骨吸收,降低骨轉換指標。本研究與其研究結果一致,表明運動療法可有效抑制骨吸收,降低骨轉換率,但不同的是本研究骨形成指標降低亦有統計學意義。此外有研究[5,14]顯示骨形成指標血堿性磷酸酶在治療后血清水平增加,考慮與BTM在骨細胞轉換中的特異性和敏感性有關。但抗骨質吸收藥物抑制新骨骼基本多細胞單位(basic multicellular unit,BMU)的增殖分化,并降低現有骨吸收細胞的分化和活性。在抗骨質吸收藥物干預初期,骨吸收迅速減少,而骨形成在現有的BMU中繼續,但很少有現有破骨細胞可以向骨形成細胞發送足夠的刺激信號,因此,這兩個因素(BMU少,破骨細胞刺激弱)決定了骨形成標志物濃度的降低[20]。

3.3 骨轉換與炎性因子的相關性 絕經后雌激素水平降低促使T細胞增值分化,免疫細胞介導促炎因子IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α和干擾素(interferon,IFN)-γ含量分泌增多,炎性因子誘導OC增值分化,抑制OB分化,骨吸收效應強于骨形成,導致骨量流失,加速骨質疏松癥進展[21]。Th17在CD4+細胞亞群中分泌的特異性IL-17可以抑制OB和成纖維細胞,還可以介導炎癥因子IL-1、TNF-α和IL-6的分泌,進一步促進骨吸收并抑制骨形成[22]。IL-6通過激活JAK2和核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL),增加了OB介導的OC分化,還與IL-1和TGF-β協同誘導T細胞分化為Th17[23]。此外IL-1能夠與OC表面IL-1R結合,間接激活TRAF6,從而通過多種途徑上調OC基因表達并促進骨吸收過程[24]。因此,骨轉換水平與炎性因子水平有著一定的相關性。研究顯示,運動通過上調抗炎細胞因子來改善炎癥細胞因子,進而影響骨代謝,改善骨轉換水平[25]。李蕊等[19]研究表明,運動聯合療法可以有效降低PMOP患者血清炎性因子IL-6、TNF-α等水平,本研究與其研究結果一致,表明炎性因子水平與骨轉換水平呈現正性相關性。通過運動聯合療法降低PMOP患者炎性因子水平,進而降低骨轉換率,改善骨質疏松癥狀,這也反向表明了炎性因子與骨轉換存在的正性相關性。