奧卡西平+維生素B6+左乙拉西坦治療癲癇患兒的效果及對其視頻腦電圖的影響

馬林楠，劉卓，吳芳，許明敏，于春玲

西安市兒童醫院藥學部1、神經內科2，陜西 西安 710003

癲癇是臨床較多見的神經系統慢性疾病，主要是由腦部神經元過度放電導致的大腦功能失調，進而出現突然反復和短暫的中樞神經系統功能失常[1]。長時間癲癇發作可能導致患兒持久性神經精神障礙，影響患兒認知功能[2]。目前臨床治療小兒癲癇主要依靠口服抗癲癇藥物，傳統抗癲癇藥對骨密度(bone mineral density，ΒMD)造成損傷，同時亦有增加骨折的風險[3]。而奧卡西平(Oxcarbazepine，OXC)、左乙拉西坦(Levetiracetam，LEV)均屬于新型抗癲癇藥，在小兒癲癇臨床治療中有不錯效果。有研究認為，OXC臨床療效尚可，但對于患兒認知功能改善效果不佳[4]。國外文獻報道顯示，LEV雖然療效顯著，但可能造成患者易怒、激動等行為異常，而聯合維生素Β6能一定程度改善上述異常行為[5]。因此，本研究從療效及視頻腦電圖等多方面分析OXC、LEV和維生素Β6聯用對癲癇患兒的應用效果，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年3 月至2021 年3 月西安市兒童醫院收治的90 例癲癇患兒為研究對象。納入標準：(1)符合癲癇的臨床診斷標準[6]；(2)年齡4～12 歲；(3)顱腦核磁未見明顯異常。排除標準：(1)患有心、肝、肺、腎等組織功能異常；(2)原發性神經系統疾病；(3)對治療藥物過敏、有禁忌證；(4)有長期藥物服用史。按隨機數表法將患兒分為對照組和觀察組，每組45 例。兩組患兒的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患兒監護人對研究了解知情，并簽署同意書。

表1 兩組患兒的基線資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of children[±s,n(%)]

表1 兩組患兒的基線資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of children[±s,n(%)]

組別對照組觀察組χ2/t值P值例數45 45男/女24(53.33)/21(46.67)27(60.00)/18(40.00)0.407 0.523年齡(歲)6.17±1.62 5.95±1.58 0.652 0.516病程(月)9.23±2.71 9.52±2.90 0.490 0.625癲癇發作頻次(次/月)2.43±0.65 2.22±0.73 1.441 0.153

1.2 治療方法 對照組患兒口服OXC與LEV，口服OXC (50 片/盒，人福藥業公司生產，國藥準字H20040191)初始量為8 mg/(kg·d)，分兩次口服，1～2周后逐漸加大劑量，維持劑量為20～30 mg/(kg·d)；LEV (0.5 g/盒，浙江京新藥業公司生產，國藥準字H20143178)，初始量為20 mg/(kg·d)，1～2 周后逐漸加量，最大劑量不超過60 mg/(kg·d)。觀察組患兒在對照組治療的基礎上加服維生素Β6，采用間斷給藥方式，口服維生素Β6(10 mg×100 片/盒，上海信誼黃河制藥公司生產，國藥準字H31020308)10 mg/(kg·d)，服用兩周停藥兩周，再服用兩周，然后停藥兩周，兩組均治療4個月。

1.3 觀察指標與評價(檢測)方法 (1)療效：治療4個月后評價兩組患者的治療效果。療效評價標準[6]：顯效，治療后癲癇發作次數減少75%～90%；有效，治療后癲癇發作次數減少74%～50%；無效，治療后癲癇發作次數減少不足50%。有效率=顯效+有效。(2)視頻腦電圖改善情況：于治療1 個月、4 個月后采用腦電圖儀檢測患兒癇樣放電變化?？刂芠7]：癇樣放電消失；明顯好轉：癇樣放電降低≥50%；好轉：癇樣放電降低＜50%；無效，癇樣放電增加或腦電圖無變化。(3)ΒMD：于治療前、治療1 個月、4個月后采用定量分析超聲骨密度儀(韓國SONOST，型號SONOST 3000)掃描患兒L2～4椎體前后位、股骨頸部以及股骨大轉子的ΒMD，并由專業人員進行檢測、校正。(4)認知功能：于治療前、治療4個月時采用韋氏兒童智力測試表

[8]對患兒的語言智商(VIQ)和操作智商(PIQ)進行測試，VIQ 得分0～159 分，PIQ 得分0～159 分，得分越高提示患兒智力越好，認知功能越強。(5)不良反應：比較兩組患兒治療期間的易怒、激動、攻擊性行為以及興奮等的不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 應用IΒM SPSS Statistics24.0軟件行數據統計學分析。計量資料符合正態分布，以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用獨立t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒的臨床療效比較 治療4 個月后，觀察組患兒的總有效率為88.89%，明顯高于對照組的71.11%，差異有統計學意義(χ2=4.444，P=0.035＜0.05)，見表2。

表2 兩組患兒的臨床療效比較(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups(n)

2.2 兩組患兒治療前后的視頻腦電圖改善情況比較 治療1 個月后，兩組患兒的視頻腦電圖表現比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療4 個月后，兩組患兒的視頻腦電圖表現均改善，且觀察組患者的總有效率為91.11%，明顯高于對照組的73.33%，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療前后的視頻腦電圖改善情況比較(例)Table 3 Comparison on improvement of video EEG between the two groups before and after treatment(n)

2.3 兩組患兒治療前后的ΒMD水平比較 兩組患兒治療前后不同時間點的ΒMD水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表4。

表4 兩組患兒治療前后的BMD水平比較(±s，g/cm3)Table 4 Comparison of BMD levels between the two groups before and after treatment(±s,g/cm3)

表4 兩組患兒治療前后的BMD水平比較(±s，g/cm3)Table 4 Comparison of BMD levels between the two groups before and after treatment(±s,g/cm3)

例數45 45組別對照組觀察組t值P值治療前2.23±0.81 2.20±0.79 0.178 0.859治療1個月2.21±0.72 2.19±0.65 0.138 0.890治療4個月2.17±0.75 2.18±0.67 0.067 0.947

2.4 兩組患兒治療前后的VIQ、PIQ水平比較 治療前，兩組患兒的VIQ、PIQ水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療4 個月后，兩組患兒的VIQ、PIQ 水平均上升，且觀察組患兒的VIQ、PIQ水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患兒治療前后VIQ、PIQ水平比較(±s，分)Table 5 Comparison of VIQ and PIQ levels between the two groups before and after treatment(±s,points)

表5 兩組患兒治療前后VIQ、PIQ水平比較(±s，分)Table 5 Comparison of VIQ and PIQ levels between the two groups before and after treatment(±s,points)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

組別例數VIQ PIQ 45 45對照組觀察組t值P值治療前93.30±7.37 94.15±8.34 0.512 0.608治療4個月96.24±4.33a 98.31±5.06a 2.085 0.040治療前98.07±7.95 98.38±9.60 0.167 0.868治療4個月101.24±6.91a 104.05±5.87a 2.079 0.041

2.5 兩組患兒治療期間的不良反應比較 治療期間，觀察組患兒的總不良反應發生率為6.67%，明顯低于對照組的22.22%，差異有統計學意義(χ2=4.406，P=0.036＜0.05)，見表6。

表6 兩組患兒治療期間的不良反應比較(例)Table 6 Comparison of adverse reactions between the two groups of children during treatment(n)

3 討論

癲癇作為一種常見的神經系統疾病，高達68%的癲癇患者于幼時發病，對患兒神經系統、認知功能造成嚴重影響[9]。既往研究認為，抗癲癇藥物雖具有一定療效，但不良反應也較為明顯，如肝損傷、骨代謝和血液系統的損傷等[10-11]。LEV對骨代謝的影響尚存爭議，但其被報道可能導致患者易怒、激動等[12]；OXC能通過增強鉀離子內流、阻止鈣離子外流，抑制興奮沖動傳遞，適當降低神經元細胞膜興奮性；研究顯示OXC和LEV聯合應用可有效形成復合效應，增強抗癲癇效果[13]；但吳海俠等[14]研究也表明，LEV一方面能改善患者認知功能，但另一方面也會增加患者的憤怒、焦慮和攻擊行為等消極影響；維生素Β6作為人體基本營養物質，缺乏可導致癲癇，既往研究表明多類型癲癇可被大劑量維生素Β6控制[15]，并且能有效緩解小兒痙攣。

本研究結果顯示，觀察組患兒的臨床療效明顯高于對照組，提示OXC、LEV、維生素Β6聯用治療小兒癲癇效果優于OXC 聯合LEV。原因可能是OXC 聯合LEV使用能有效調節神經遞質釋放，阻斷神經細胞異常放電，加強抗癲癇效果；而大劑量維生素Β6能催化谷氨酸生成γ-氨基丁酸，γ-氨基丁酸濃度增加，顱腦抑制物濃度上升，進而能抑制感受器興奮性，起到止痙作用，有效改善癲癇癥狀。蘇曉琳等[16]的研究也發現LEV合用維生素Β6可提高抗癲癇治療效果；同時，研究還發現，觀察組的腦電圖改善情況更好。國內外研究認為OXC 聯合LEV 降低腦電癇樣放電頻次，有效改善視頻腦電圖表現[17-18]，與本研究結果基本吻合。此外，本研究發現兩組患兒的骨代謝指標比較并無明顯差異，說明兩種用藥方案對骨代謝影響程度相當，同時發現兩組患兒的ΒMD均有一定程度降低，但不同時間點比較差異無統計學意義(P＞0.05)，提示LEV、OXC 聯合治療可能導致患兒出現ΒMD 下降的情況，對患兒ΒMD 遠期降低有一定的風險。張海峰等[19]研究發現LEX 聯合OXC 對女性癲癇患者的骨代謝有一定抑制作用，與本研究結果一致。關于骨代謝的影響，今后應延長隨訪時間，擴大樣本量予以證實。另一方面，觀察組的VIQ、PIQ水平明顯高于對照組，提示OXC、LEV、維生素Β6聯用治療小兒癲癇能有效提高患兒認知水平，聯系上文維生素Β6治療癲癇的作用機制，分析可能是與OXC、LEV 產生協同作用進而較好提高認知功能有關。

關于抗癲癇藥物，近年來的研究達成一定的共識，即長期使用抗癲癇藥物會產生神經、內臟、血液系統以及骨代謝等不良反應。而本研究中，對照組患者的激動易怒、攻擊性行為等不良反應發生率高于觀察組，說明OXC、LEV、維生素Β6聯用治療小兒癲癇，可緩解LEV引發的神經、行為問題。推測原因可能是維生素Β6經進入消化道經非特異性磷解酶磷酸化后以游離形式存在，磷酸化后的磷酸酯與磷酸吡哆醇氧化酶作用形成磷酸吡哆醛，最終進入循環系統，轉運至腦脊液，參與氨基酸和胺類神經遞質代謝。而磷酸吡哆醛的缺乏則可對神經系統產生嚴重影響，繼而引發系列神經、行為問題。但應注意的是，目前不同機制的抗癲癇藥物單藥治療安全性對照研究目前仍較少，尚未統一意見，本研究樣本量仍不足，有待于之后進一步擴大樣本量予以證實。

綜上所述，OXC 聯合LEV 可較好治療小兒癲癇，提高認知功能，對兒童骨代謝等影響較小，但易產生激動、易怒等不良反應，而聯合維生素Β6治療可緩解易怒等不良反應，同時提高療效，改善視頻腦電圖，是臨床一種較好的用藥方案。