金因肽噴涂預防頭頸部惡性腫瘤放療患者放射性口腔黏膜炎的效果及對表皮生長因子水平的影響

張瓊 陳浩麗 曹玉潔

（河南科技大學第一附屬醫院腫瘤放療科，河南 洛陽 471000）

頭頸部惡性腫瘤多采取手術、靶向治療、放化療等手段治療。但因腫瘤部位特殊，病灶解剖結構復雜，加之手術破壞解剖結構，易導致功能缺失，嚴重降低了手術效果。頭頸部惡性腫瘤以鱗癌居多，對化療敏感性較低。因此，放射治療成為該類腫瘤的主要治療手段[1]。放射性口腔黏膜炎（RIOM）為頭頸部惡性腫瘤放療患者常見并發癥之一，是指患者口腔黏膜因放射線電離輻射而遭受到不同程度放射性損傷，其特征為黏膜上皮出現潰瘍或完全破裂[2]。研究表明，當放射劑量達到10～20 Gy，即可發生RIOM[3]，且放射劑量越高，RIOM 越嚴重。患者因RIOM 引發的疼痛嚴重影響進食，甚至誘發精神心理障礙。以上因素均可導致機體免疫力降低，而中斷放療，進而影響治療效果。因此，RIOM 的有效防治，是提高腫瘤治療效果的重要因素之一。針對RIOM，臨床尚無有效根治手段，目前多以復方氯己定含漱液含漱為主，其雖可有效促進潰瘍愈合、緩解疼痛，但進程較慢，治療效果有待提高[4]。金因肽又稱重組人表皮生長因子（Recombinant human epidermal growth factor，rhEGF）外用溶液，rhEGF為其主要活性成分，可有效促進上皮細胞增殖與創面肉芽組織生成而縮短潰瘍愈合時間[5]。

鑒于此，本研究現對頭頸部惡性腫瘤患者放療后噴涂金因肽，觀察其對RIOM 的防治效果。研究數據及相關結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2019 年8 月至2021 年10 月期間頭頸部惡性腫瘤放療患者106 例，隨機數字表法分兩組，對照組53 例，男36 例，女17 例；年齡28～74 歲，平均51.46±10.54 歲；腫瘤類型：喉癌13 例、下咽癌13 例、口腔癌12 例、鼻咽癌15例。觀察組53 例，男38 例，女15 例；年齡27～75 歲，平均52.28±9.87 歲；腫瘤類型：喉癌12例、下咽癌12 例、口腔癌13 例、鼻咽癌16 例。兩組基線資料無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究已經我院倫理委員會批準通過（批準文號：20190720）RIOM 分級標準參照《放射性口腔黏膜炎防治策略專家共識》[6]：4 級：患者口腔黏膜出現大面積潰瘍、疼痛劇烈，因張口困難而無法進食，需給予營養支持；3 級：患者口腔黏膜出現片狀潰瘍，覆白膜，水腫、充血，疼痛感加劇而影響進食；2 級：患者口腔黏膜出現點狀潰瘍，水腫、充血，疼痛明顯：1 級：患者口腔黏膜僅出現水腫、充血，輕度疼痛；0 級：無癥狀及征象。其中3～4 級為重度，2 級為中度，0～1 級為輕度。納入標準：所有頭頸部腫瘤患者病理診斷為Ⅱ～Ⅳ期；預計生存周期＞1 年；首次接受放療治療；符合放療指征，且采用同一種放療方案；患者或家屬均知情，且簽署同意書。排除標準：合并心腦血管疾病；伴精神類疾病；肝腎功能不全；對本研究藥物過敏；自行退出或中途失聯；哺乳期或孕婦；未完成所有放療。

1.2 治療方法

放射治療方案：放射源為直線加速器（Elekta Infinity，瑞典），采用強調放療技術。照射方法：每周連續放療5 d，1 次·d-1，放療劑量2.2 Gy·次-1，總劑量為66 Gy，停2 d，共放療6 w。所有患者均接受口腔衛生宣教、口腔護理、靜脈營養、鎮痛及保持口腔清潔等常規治療。放療結束后，所有患者進行非放療性的腫瘤相關常規治療。

1.2.1 對照組

對照組給予復方氯己定含漱液（江蘇晨牌邦德藥業有限公司，H20058018，15 mL×20 袋）含漱。含漱方法：指導充分鼓腮，配合吸吮動作，交替進行，并用舌不斷攪動，20 mL·次-1，含漱3 min后吐掉，4 次·d-1，分別為三餐進食后（溫水漱口后再含漱）及睡前洗漱后，患者于第一次放療后開始治療，持續治療至放療結束后3 m。

1.2.2 觀察組

觀察組在同對照組復方氯己定含漱液含漱后，給予金因肽噴霧（深圳華生元基因工程發展有限公司，國藥準字S20010038，規格：2000 IU∶15 mL）噴于患者口腔黏膜，4 次·d-1，200 IU·次-1，患者于第一次放療后開始治療，持續治療至放療結束后3 m。

1.3 觀察指標

1.3.1 RIOM 發生率記錄

記錄兩組患者開始放療至放療結束3 m 內的黏膜損傷情況。同時，記錄RIOM 發生時間（放療開始至出現RIOM 的時間）及恢復時間（最高級別RIOM 至患者創面完全愈合的時間）。

1.3.2 口腔放射性疼痛分級情況評定

放射性疼痛分級標準參照數字評分法（Numerical rating scale，NRS）進行口腔疼痛評分，3 級（NRS 評分7～10 分）：患者進食困難，僅可流質飲食，且睡眠質量差；2 級（NRS 評分4～6 分）：患者可進半流質飲食，睡眠受到影響，有待鎮痛治療；1 級（NRS 評分1～3 分）：患者可進軟食，疼痛感未影響到睡眠；0 級（NRS 評分0 分）：患者口腔未出現不適感。患者疼痛分級為3 級時，患者還可能伴有植物神經紊亂，需給予鎮痛治療，只能中斷放射治療。

1.3.3 唾液淀粉酶（AMS）及表皮生長因子（EGF）水平檢測

于治療前后，留取患者晨起后唾液，將其置于-4 ℃冰箱內冷藏24 h，離心10 min，轉速為3000 r·min-1，提取濾液后，再將其置于-20 ℃冰箱冷凍，以待備用。采用酶聯免疫吸附法對AMS及EGF 水平進行檢測。

1.3.4 不良反應記錄

治療過程中，記錄兩組味蕾降低、口干、舌頭麻木等不良反應發生情況。

1.4 統計學工具

數據分析用SPSS23.0 軟件，以%表示計數資料，χ2檢驗；以表示計量資料，t檢驗，黏膜損傷分級情況、口腔放射性疼痛分級情況采用秩和檢驗，Z檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 黏膜損傷分級情況

對照組出現輕度RIOM 2 例、中度RIOM 31例、重度RIOM 20 例，觀察組出現輕度RIOM 23例、中度RIOM 20 例、重度RIOM 10 例。兩組各RIOM 分級比較，均具有明顯差異，其中觀察組輕度RIOM 患者較多，對照組中度RIOM、重度RIOM 患者較多（P＜0.05）。

2.2 RIOM 發生時間及恢復時間

觀察組RIOM 發生時間晚于對照組，RIOM恢復時間低于對照組（P＜0.05）。見表1

表1 兩組RIOM 發生時間及恢復時間比較（，d，n=53）

表1 兩組RIOM 發生時間及恢復時間比較（，d，n=53）

注：與對照組比較，*P＜0.05。

2.3 口腔放射性疼痛分級情況

兩組患者口腔放射性疼痛分級情況比較，對照組患者疼痛程度明顯更嚴重（P＜0.05）。表2

表2 兩組口腔放射性疼痛分級情況比較(n（%），總例數=53)

2.4 AMS 及EGF 水平

觀察組AMS 及EGF 水平高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組AMS 及EGF 水平比較（，n=53）

表3 兩組AMS 及EGF 水平比較（，n=53）

注：于治療前相比，*P＜0.05；與對照組相比，#P＜0.05。

2.5 不良反應

兩組在整個治療過程中，對照組：味蕾降低1 例1.89%（2/53）、口干2 例3.77%（3/53）、舌頭麻木2 例3.77%（2/53），總發生率9.43%（5/53）；觀察組：味蕾降低2 例3.77%（3/53）、口干2 例3.77%（3/53）、舌頭麻木3 例5.66%（4/53），總發生率13.21%（7/53），兩組不良反應比較差異無統計學意義。

3 討論

目前，復方氯己定含漱液常用于治療RIOM，雖可輔助治療口腔黏膜糜爛、潰瘍等，以及緩解疼痛，預防繼發感染，但療效較慢。本研究結果顯示，治療后，觀察組RIOM 發生時間晚于對照組，RIOM 恢復時間低于對照組。由此可知，金因肽應用于頭頸部惡性腫瘤放療患者中，可有效降低口腔黏膜損傷程度，延長RIOM 發生時間，促進創面愈合，縮短創面愈合時間。金因肽的主要成分rhEGF，屬于多肽類生長因子，可與應答細胞受體特異性結合，促進創面細胞修復與再生，加快創面愈合速度；同時，也進一步促進了表皮細胞分裂，減少及預防纖維化生成，提高創面上皮細胞增殖與肉芽組織生成，而縮短創面愈合時間，進而也降低了3、4 級RIOM 的發生率[7-8]。

EGF 屬于一種生物活性物質，在促進創面愈合、黏膜修復方面可發揮重要作用。AMS 是唾液腺中一種細胞合成蛋白指示劑，可客觀反應癌癥患者放療期間腺細胞損傷情況，進而反應唾液腺分泌功能損傷程度[9]。本研究中，觀察組AMS 及EGF 水平高于對照組，且對照組患者疼痛程度更嚴重，提示金因肽治療RIOM 患者可有效提高AMS 及EGF 水平，緩解疼痛。金因肽所含的rhEGF 是采用基因重組技術所得的單鏈多肽，無論其活性或結構均與天然的EGF 具有高度相似性，具有類似的生理活性；rhEGF 可促進細胞分裂，使表皮細胞加速增殖、分化，加快創面愈合，最終達到改善AMS 及EGF 水平的目的；另外，rhEGF 凝膠可粘附于口腔黏膜，使之有充足的時間與創面接觸，從而在創面形成保護層，降低不良因素引起的損害，進而緩解患者口腔疼痛[10]。同時結果顯示，兩組治療過程中不良反應發生率相近，提示金因肽安全有效。

綜上所述，金因肽應用于頭頸部惡性腫瘤放療患者，可有效提高AMS 及EGF 水平，促進創面愈合，縮短創面愈合時間，緩解口腔疼痛，降低中重度RIOM 的發生率，安全性好。但由于本研究樣本量較少，且未考慮頭頸部惡性腫瘤多樣性，故后期尚需加大樣本量、明確頭頸部惡性腫瘤類型進一步研究探索。